1. 2-异氰酸基二苯硫醚的制备
在反应瓶中加入2-氨基二苯硫醚20g(0.1mol)和甲苯125ml,在0~5ºC缓慢滴加三光气11.9g(0.04mol)的甲苯50ml溶液,加毕,升温至60ºC搅拌反应1h.反应液至澄清后,通入氮气除尽产生的光气,蒸除溶剂,得无色油状物2-异氰酸基二苯硫醚22g,直接用于下步反应.
2. 10H-二苯并[b,f][1,4]硫氮杂-11-酮 的制备
在反应瓶中加入上步一批量的2-异氰酸基二苯硫醚和多聚磷酸120g,升温至50ºC搅拌溶解,然后加热至100ºC搅拌反应3h.反应液由无色透明逐渐变黄,当颜色不再变化时结束反应,自然冷却至50ºC,剧烈搅拌下转
至冰水200ml中,析出固体,过滤,滤饼水洗,丙酮洗,得白色固体10H-二苯并[b,f][1,4]硫氮杂-11-酮21g, 收率96%(以2-氨基二苯醚计),mp259~260 ºC.
3. 11-氯-二苯并[b,f][1,4]硫氮杂的 的制备
在反应瓶中加入POCl2 100ml(1.07mol)、N,N-二甲基苯胺6g和10H-二苯并[b,f][1,4]硫氮杂-11-酮 18.2g(0.08mol),搅拌均匀,在氮气保护下加热回流反应4h.TLC跟踪[展开剂:乙醚/石油醚(1:1),R1=0.7].反应毕,减压蒸除溶剂,剩余物为褐色糊状物,溶于甲苯250ml,搅拌下转至冰水50ml中,静置30min后,分出甲苯层,水(50m×2)洗,无水硫酸镁干燥,过滤,滤液浓缩至体积50ml,直接用于下一步反应.
4. 11-哌嗪基二苯并[b,f][1,4] 硫氮杂 的制备
在反应瓶中加入上步所得的11-氯-二苯并[b,f][1,4]硫氮杂的 甲苯溶液(一批量),在室温下滴加(搅拌下)无水哌嗪17.2g(0.2mol)的甲苯溶液100ml,1h内加完,加热搅拌回流3h{TLC跟踪[展开剂:乙醚/石油醚(1:1),R1=0.5]}.反应毕,过滤,滤液水(100ml×2)洗,无水硫酸镁干燥,过滤,滤液直接用于下步反应.
5. 11-[4-[2-(2-羟基乙氧基)乙基]-1-哌嗪基]二苯并[b,f][1,4]硫氮杂 半富马酸盐(半富马酸喹硫平)的合成
在反应瓶中加入上步11-哌嗪基二苯并[b,f][1,4] 硫氮杂 的甲苯溶液,N-甲基吡咯烷酮50ml、2-(2-氯乙氧基)乙醇10.0g(0.08mol)、Na2CO3 17.0g(0.16mol)和少量NaI,搅拌加热回流24h.TLC跟踪[展开剂:甲醇/二氯甲烷(1:9),Rf=0.5].反应毕,减压蒸除甲苯,剩余物加入乙酸乙酯200ml,冰水洗至中性,无水硫酸镁干燥,过滤,滤液减压蒸除乙酸乙酯,得油状喹硫平.将油状喹硫平溶于无水乙醇100ml,加入富马酸4.6g(0.04mol),加热搅拌回流30min,冷却,静置过夜析晶.过滤,滤饼用无水乙醇洗,干燥,得黄色晶体11-[4-[2-(2-羟基乙氧基)乙基]-1-哌嗪基]二苯并[b,f][1,4]硫氮杂 半富马酸盐(半富马酸喹硫平)23.4g,收率66.3%,mp170~171.5 ºC,纯度>99%,(RP-HPLC法).