氯乙酸乙酯和硫化钠反应后,在盐酸作用下进行酸性水解,然后在乙酰氯作用下环合得到3-硫代戊二酸酐.将高半胱氨酸巯内酯盐酸盐溶于四氢呋喃中,以氢氧化钠水溶液中和后,再和3-硫代戊二酸酐反应,并以氧化钠水溶液调pH至7~8,即得厄多司坦.
1. 3-硫代戊二酸的制备
在反应瓶中加入硫化钠九水合物240g(0.1mol)和乙酸乙酯200ml,搅拌混合#降温至15ºC,滴入氯乙酸乙酯290g(2.4mol),滴毕,室温搅拌4h.过滤,滤渣用乙酸乙酯洗,水层以乙酸乙酯(100ml×2)提取,合并有机层,常压蒸除bp145ºC以下馏分,冷却,加入10%盐酸720ml ,搅拌回流3h.浓缩至干,加入水100ml,冷至-5ºC,放置4h.过滤,抽干,干燥,得白色固体3-硫代戊二酸100g,收率66%,mp128~131ºC.
2. 3-硫代戊二酸酐的制备
在反应瓶中加入3-硫代戊二酸75g(0.5mol)和乙酰氯118g(1.5mol),搅拌混合回流3h.常压蒸馏回收乙酰氯,剩余物冷至-5ºC放置4h析晶,过滤,滤饼用无水乙醚50ml洗,干燥,得3-硫代戊二酸酐白色针状结晶53g,收率80%,mp98~101ºC.
3. 厄多司坦的合成
在反应瓶中加入高半胱氨酸巯内酯盐酸盐31g(0.2mol)和THF100ml,搅拌溶解,降温至低于10ºC,滴入12mol/LNaOH水溶液5ml,滴毕,搅拌10min.再滴加3-硫代戊二酸酐29g(0.22mol)的THF100ml溶液,用12mol/LNaOH水溶液调至Ph7~8,滴毕,升温至室温搅拌4H.分出有机层,浓缩至体积50ml左右,用5%的NaOH水溶液(50ml×3)洗,合并水相,用6mol/L盐酸调至pH3.2,过滤,滤饼50 ºC干燥,无水乙醇重结晶,得厄多司坦白色固体26g,收率52.8%,mp158~161ºC.