1. 2,3,4-三甲氧基氯秝的制备
在反应瓶中加入1,2,3-三甲氧基苯15.0g(0.09mol)和刚刚干燥处理好的无水苯60ml,搅拌溶解,在冰盐浴冷却下,通入氯化氢气体40min至饱和.加入多聚甲醛3.5g(0.12mol) ,继续通入氯化氢气体,并剧烈搅拌2h.倾出上层清液,用冰水冷却的饱和NaHCO3溶液洗涤(60ml×5),再用冰水洗至中性,无水K2CO3干燥,过滤(抽滤),滤液于50ºC下减压浓缩,得黄色液体2,3,4-三甲氧基氯秝16.6g,收率85.1%.
2. 1-(2,3,4-三甲氧基秝基)哌嗪二盐酸盐(盐酸曲美他嗪)的合成
在反应瓶中加入六水合哌嗪1.9g(0.01mol)和无水乙醇5ml,搅拌混合,于室温下搅拌滴加入2,3,4-三甲氧基氯秝2.2g(0.01mol)与无水乙醇2ml的溶液.室温下继续搅拌反应1h.反应毕,于50ºC减压蒸馏浓缩.剩余物加入水50ml,用浓盐酸调至pH2,用二氯甲烷(20ml×3)提取后,再用5mol/L NaOH水溶液调至Ph9~10,析出固体.用甲苯(30ML×3)提取,有机层用无水MgSO4干燥,过滤,滤液减压蒸除溶剂.剩余物加入异丙醇5ml,混匀,用浓盐酸调至Ph1~2,析出大量白色固体$待析出完全后,抽滤,得白色粉末状固体1-(2,3,4-三甲氧基秝基)哌嗪二盐酸盐(盐酸曲美他嗪)1.5g,收率44.2%,mp234~236ºC(不同批次,用不同溶剂重结晶熔点的波动范围大,但一般经两次精制后mp可达234~236 ºC).
本品为心肌脂肪酸氧化抑制剂.能使心肌从脂肪酸氧化转移为葡萄糖氧化来改变ATP产生的途径,以改善心肌缺血,而对心脏血流动力学并无明显影响.本品有抗氧自由基作用,能降低冠心病患者氧自由基生成与脂质过氧化,防止氧自由基所致的细胞膜及线粒体的损伤.本品除有对抗肾上腺素、去甲肾上腺素和升压素的作用外,还能增加NO释放和抑制内皮素的释放,舒张血管,降低血管阻力,增加冠脉血流量和周围循环血流量,促进心肌代谢及心肌能量产生,减轻心脏工作负荷,降低心肌耗氧量和能量的消耗,从而改善心肌氧的供需平衡.此外,尚能促进侧支循环的形成,改善冠脉循环,对慢性稳定性心绞痛可减少发作频率和硝酸甘油用量,也可以预防心绞痛发作.对冠状动脉功能不全伴有严重心功能不全者,本品可与洋地黄合用,以提高洋地黄疗效,并可防止心肌细胞失k+,保护心肌,降低洋地黄毒性.临床用于冠脉功能不全、心绞痛、陈旧性心肌梗死等.