2,3,5-三甲基氢醌和7-羟基苯庚酸溶于甲苯,加入D-樟脑-10-磺酸,在70℃下搅拌20h.反应液浓缩后,剩余物用10%三氯化铁水溶液氧化.经处理后,再层析得到产物.
1. 6-氯甲酰基-己酸乙酯的制备
在反应瓶中加入6-(乙氧羰基己酸)120g(0.64mol)(该化合物根据文献[6]合成,bp144~148ºC/666.61Pa)、二氯甲烷200ml,搅拌溶解,于环境温度下往该混合物中加入氯化亚砜92.0ml(1.28mol),混合物升温到50ºC,在此温度下搅拌2h后,减压蒸除溶剂,剩余物减压蒸馏,收集bp90~91ºC/39.9966Pa)馏分,得无色液体129g,收率98%,直接用于下步反应.
2. 7-苯庚酸乙酯-7-酮的制备
在反应瓶中加入苯71ml(0.80mol)和无水三氯化铝53.2(0.20mol),搅拌悬浮,并降温至5ºC,搅拌下滴加6-氯甲酰基-己酸乙酯41.3g(0.2mol),40min滴加完,将混合物升温至90ºC,搅拌反应2h.冷却至室温,反应混合物倾入到碎冰400g/浓盐酸40ml中.搅拌20min后,用乙酸乙酯500ml分3次提取,分出有机层用饱和盐水洗,无水硫酸钠干燥,减压浓缩蒸除溶剂得油状物46.5g.
在反应瓶加入上述油状物46.5g和乙醇200ml,搅拌溶解,往该溶液再加入浓硫酸2ml,将混合物加热至80ºC回流2h.冷却,加入碳酸氢钠水溶液中和,减压浓缩回收乙醇.加入乙酸乙酯400ml提取,分出有机层,饱和盐水,洗涤,干燥,蒸发溶剂后得油状物7-苯庚酸乙酯-7-酮可直接用于下一步反应.
3. 7-羟基-7-苯庚酸乙酯的制备
在反应瓶中加入油状物7-苯庚酸乙酯-7-酮一批量,再加入甲醇300ml,搅拌溶解,冷却至0ºC后,在10min内分批加入NaBH4 4.5g(0.12mol).在其同样的条件下继续搅拌30min.加入丙酮13ml和甲醇,终止反应.减压下浓缩回收甲醇,往剩余物中加入乙酸乙酯400ml和水300ml,分出乙酸乙酯层,盐水洗,干燥,浓缩,得7-羟基-7-苯庚酸乙酯的油状物,可用于下一步反应.
4. 4. 7-羟基-7-苯庚酸的制备
在反应瓶中加入7-羟基-7-苯庚酸乙酯油状物一批量,再加入THF(四氢呋喃)200ml和2.5mol/L氢氧化钠水溶
液200ml的混合液,将该反应混合物于70ºC搅拌回流3h.冷却后加入异丙醚(IPE)200ml和饱和食盐水200ml,分出水层,水层用IPE65ml洗涤,用4mol/L盐酸酸化至pH3,乙酸乙酯500ml分3次提取,合并提取液,依次用水、盐水洗,干燥,浓缩(减压下)得4. 7-羟基-7-苯庚酸油状物42.2g,收率95%.
5. 塞曲司特的合成
在反应瓶中加入三甲基氢醌28.9g(190mmol)、4. 7-羟基-7-苯庚酸42.2g(190mmol)和甲苯570ml,在60ºC下20min内滴加三氟化硼乙醚配合物8.1g(57mmol),加毕,在相同的条件下搅拌2h.然后减压浓缩至干,将剩余物用THF300ml溶解,再加入1.5mol/LFeCl3溶液300ml(在室温下进行),混合物继续搅拌30min.减压浓缩,剩余物用乙酸乙酯500ml提取,提取液用盐水洗,干燥,将乙酸乙酯层通过硅胶(色谱用)100g过滤,再用乙酸乙酯300ml洗硅胶,合并乙酸乙酯液,减压浓缩至干,剩余物用乙醇重结晶,得到塞曲司特的橙黄色结晶49.0g,收率73%,回收母液中的塞曲司特可得8.4g,总共得57.4g,则收率为85.3%,mp128~129ºC.