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制备方法及用途

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格非替尼

中文名称：: 格非替尼

中文别名：: 吉非替尼;
4-喹唑啉胺,N-(3-氯-4-氟苯基)-7-甲氧基-6-[3-(4-吗啉基)丙氧基];
N-(3-氯-4-氟苯基)-7-甲氧基-6-(3-吗啉-4-丙氧基)喹唑啉-4-胺;
易瑞沙

英文名称：: gefitinib

英文别名：: gefitinib;
Iressa;
N-(3-Chloro-4-fluorophenyl)-7-methoxy-6-(3-morpholinopropoxy)quinazolin-4-amine;
Irressat;
N-(3-chloro-4-fluorophenyl)-7-methoxy-6-(3-morpholin-4-ylpropoxy)quinazolin-4-amine;
Gefitinib;
ZD-1839;
Gefitinib (ZD1839)

CAS No.：: 184475-35-2

分子式：: C₂₂H₂₄ClFN₄O₃

分子量：: 446.90

精确分子量：: 446.15200

PSA：: 68.74000

InChI：: InChI=1/C22H24ClFN4O3/c1-29-20-13-19-16(12-21(20)31-8-2-5-28-6-9-30-10-7-28)22(26-14-25-19)27-15-3-4-18(24)17(23)11-15/h3-4,11-14H,2,5-10H2,1H3,(H,25,26,27)3

危险品标志：

风险术语：

安全术语：

分子结构式：

SDS：: 查看

格非替尼制备方法及用途

制备方法

1. 4-(3'-氯-4'-氟苯氨基)-6-羟基-7-甲氧基喹唑啉、3-吗啉基丙基氯、碳酸钾溶于二甲基甲酰胺中,搅拌反应。再加入3-吗啉基丙基氯,搅拌、过滤,滤液浓缩,得到的物质经柱层析,用4∶1的乙酸乙醇甲醇洗脱,得到的固体再用甲苯重结晶,得格非替尼。 2. 6,7-二甲氧基-3H-喹唑啉-4-酮的制备在单口圆底反应瓶中加入2-氨基-4,5-二甲氧基苯甲酸30g(0.15mol)、盐酸甲脒48g(0.60mol)(经粉碎至40目),充分混合均匀,室温下于旋转蒸发器缓缓抽至真空后将抽气口夹死,50r/min的速度下油浴加热至210oC,反应混合物完全熔融后,将转速提至150r/min,反应45min.冷却至80oC,加0.33mol/LNaOH溶液15ml,冷至室温,抽滤,滤饼用水洗,70oC真空干燥,得6,7-二甲氧基-3H-喹唑啉-4-酮28g,为烟灰色固体,收率89.5%,mp>250oC(文献报道mp295~298oC,收率79%). 3. 6-羟基-7-甲氧基-3H-喹唑啉-4-酮的制备在反应瓶中加入经无水MgSO4干燥24h的无水甲磺酸80ml(266.6g,2.77mol)和L-蛋氨酸40g(0.268mol),于40oC搅拌下分批加入6,7-二甲氧基-3H-喹唑啉-4-酮26.5g(≈0.128mol).加毕,同温度下搅拌反应8h.冷至室温,搅拌下缓缓倾入750ml水中,抽滤,滤饼水洗至中性,得灰白色固体.加水300ml,加热至回流,趁热过滤,抽干,干燥,得6-羟基-7-甲氧基-3H-喹唑啉-4-酮9g,收率36.4%,mp200oC(文献报道收率36.6%) 4. 6-乙酰氧基-7-甲氧基-3H-喹唑啉-4-酮的制备在反应瓶中加入6-羟基-7-甲氧基-3H-喹唑啉-4-酮14g(0.073mmol)、乙酸酐110ml(118.8g,1.164mol)和三氟化硼乙醚络合物3ml(3.38g,0.024mol),于40oC搅拌反应4h.将反应液倾入200ml冰水中,抽滤,滤饼用水洗净,干燥,得白色粉末状物6-乙酰氧基-7-甲氧基-3H-喹唑啉-4-酮16.5g,收率95.6%,mp>200oC. 5. 6-乙酰氧基-4-氯-7-甲氧基喹唑啉盐酸盐的制备在反应瓶中加入6-乙酰氧基-7-甲氧基-3H-喹唑啉-4-酮15g(0.064mol)和DMF100ml,搅拌,加二氯亚砜10ml(0.14mol),搅拌升温至70oC,搅拌反应6h.减压浓缩得到黏稠浆状物,室温搅拌下向其中缓缓加入冰水50ml,抽滤,得疏松颗粒状淡咖啡色固体.将固体于60oC真空干燥后粉碎,加甲苯200ml,回流1h.冷却,过滤,干燥得土黄色固体6-乙酰氧基-4-氯-7-甲氧基喹唑啉盐酸盐16g,收率88%,mp>200oC. 6. 6-乙酰氧基-4-(3-氯-4-氟苯)氨基-7-甲氧基喹唑啉盐酸盐的制备在反应瓶中加入6-乙酰氧基-4-氯-7-甲氧基喹唑啉盐酸盐18.5g(0.064mol)、3-氯-4-氟苯胺9.5g(0.065mol)和异丙醇420mol,于90oC回流搅拌反应5~6h.搅拌自然冷却至室温,抽滤,滤饼依次用异丙醇、甲醇洗涤,60oC真空干燥,得淡米黄色粉末状固体6-乙酰氧基-4-(3-氯-4-氟苯)氨基-7-甲氧基喹唑啉盐酸盐14.5g,收率52.1%,mp>200oC,(文献报道收率56%) 7. 4-(3-氯-4-氟苯)氨基-6-羟基-7-甲氧基喹唑啉的制备在反应瓶中加入6-乙酰氧基-4-(3-氯-4-氟苯)氨基-7-甲氧基喹唑啉盐酸盐10g(0.23mol)、5mol/LNaOH水溶液20ml和甲醇200ml,于40oC,搅拌反应6h.冷至室温,用0.1mpl/L盐酸调pH5~6,抽滤,滤饼用甲醇洗,抽干,干燥,得白色鳞片状固体4-(3-氯-4-氟苯)氨基-6-羟基-7-甲氧基喹唑啉7g,收率95.2%. 8.1-(3-氯丙基)吗啉的制备在反应瓶中加入吗啉72g(0.46mol)、1-氯-3-溴丙烷60g(0.69mol)、苯400ml和无水K2CO3 70g(0.51mol),室温搅拌1h.缓慢升温至沸(微沸),在该温度搅拌反应1.5h.继续升至回流,回流反应3h.冷却,抽滤,滤饼用无水乙醚洗涤.合并滤液和洗液(黄色),用3mol/L盐酸(150ml×3)提取,弃去有机相,水相用10mol/LNaOH溶液调至pH10.分出黄色油层,层用乙醚提取3次,合并提取液,无水K2CO3干燥,过滤,滤液减压除去溶剂,得黄色粗品油状物50.0g,减压蒸馏,收集57~60oC/400Pa馏分,得无色液体42.9g,收率57.3%. 9. N-(3-氯-4-氟苯基)-7-甲氧基-6-[3-(4-吗啉基)-丙氧基]-4-喹唑啉基胺(吉非替尼)的合成在反应瓶中加入1-(3-氯丙基)吗啉10g(31.3mmol)和DMF适量,搅拌溶解,于<5oC加入等物质的量的NaOH,搅拌反应0.5h.得到稀粥状液体.向其中滴加5.2g(31.3mmol)1-(3-氯丙基)吗啉溶于300ml氯仿的溶液,约4h滴完.室温下搅拌反应4h.减压蒸除溶剂.剩余物用300ml热的甲苯溶解,活性炭脱色,热过滤,缓慢冷却滤液,析晶,过滤,得浅黄绿色固体7.5g(再次脱色重结晶可得浅黄色固体),收率58.1%,mp117~119oC.,(文献报道mp119~120oC,收率50%)

合成制备方法

1. 4-(3'-氯-4'-氟苯氨基)-6-羟基-7-甲氧基喹唑啉、3-吗啉基丙基氯、碳酸钾溶于二甲基甲酰胺中，搅拌反应。再加入3-吗啉基丙基氯，搅拌、过滤，滤液浓缩，得到的物质经柱层析，用4∶1的乙酸乙醇甲醇洗脱，得到的固体再用甲苯重结晶，得格非替尼。
2. 6,7-二甲氧基-3H-喹唑啉-4-酮的制备

在单口圆底反应瓶中加入2-氨基-4,5-二甲氧基苯甲酸30g(0.15mol)、盐酸甲脒48g(0.60mol)(经粉碎至40目),充分混合均匀,室温下于旋转蒸发器缓缓抽至真空后将抽气口夹死,50r/min的速度下油浴加热至210ºC,反应混合物完全熔融后,将转速提至150r/min,反应45min.冷却至80ºC,加0.33mol/LNaOH溶液15ml,冷至室温,抽滤,滤饼用水洗,70ºC真空干燥,得6,7-二甲氧基-3H-喹唑啉-4-酮28g,为烟灰色固体,收率89.5%,mp>250ºC(文献[3]报道mp295~298ºC,收率79%).

3. 6-羟基-7-甲氧基-3H-喹唑啉-4-酮的制备

在反应瓶中加入经无水MgSO4干燥24h的无水甲磺酸80ml(266.6g,2.77mol)和L-蛋氨酸40g(0.268mol),于40ºC搅拌下分批加入6,7-二甲氧基-3H-喹唑啉-4-酮26.5g(≈0.128mol).加毕,同温度下搅拌反应8h.冷至室温,搅拌下缓缓倾入750ml水中,抽滤,滤饼水洗至中性,得灰白色固体.加水300ml,加热至回流,趁热过滤,抽干,干燥,得6-羟基-7-甲氧基-3H-喹唑啉-4-酮9g,收率36.4%,mp200ºC(文献[3]报道收率36.6%)

4. 6-乙酰氧基-7-甲氧基-3H-喹唑啉-4-酮的制备
在反应瓶中加入6-羟基-7-甲氧基-3H-喹唑啉-4-酮14g(0.073mmol)、乙酸酐110ml(118.8g,1.164mol)和三氟化硼乙醚络合物3ml(3.38g,0.024mol),于40ºC搅拌反应4h.将反应液倾入200ml冰水中,抽滤,滤饼用水洗净,干燥,得白色粉末状物6-乙酰氧基-7-甲氧基-3H-喹唑啉-4-酮16.5g,收率95.6%,mp>200ºC.

5. 6-乙酰氧基-4-氯-7-甲氧基喹唑啉盐酸盐的制备
在反应瓶中加入6-乙酰氧基-7-甲氧基-3H-喹唑啉-4-酮15g(0.064mol)和DMF100ml,搅拌,加二氯亚砜10ml(0.14mol),搅拌升温至70ºC,搅拌反应6h.减压浓缩得到黏稠浆状物,室温搅拌下向其中缓缓加入冰水50ml,抽滤,得疏松颗粒状淡咖啡色固体.将固体于60ºC真空干燥后粉碎,加甲苯200ml,回流1h.冷却,过滤,干燥得土黄色固体6-乙酰氧基-4-氯-7-甲氧基喹唑啉盐酸盐16g,收率88%,mp>200ºC.

6. 6-乙酰氧基-4-(3-氯-4-氟苯)氨基-7-甲氧基喹唑啉盐酸盐的制备
在反应瓶中加入6-乙酰氧基-4-氯-7-甲氧基喹唑啉盐酸盐18.5g(0.064mol)、3-氯-4-氟苯胺9.5g(0.065mol)和异丙醇420mol,于90ºC回流搅拌反应5~6h.搅拌自然冷却至室温,抽滤,滤饼依次用异丙醇、甲醇洗涤,60ºC真空干燥,得淡米黄色粉末状固体6-乙酰氧基-4-(3-氯-4-氟苯)氨基-7-甲氧基喹唑啉盐酸盐14.5g,收率52.1%,mp>200ºC,(文献[3]报道收率56%)

7. 4-(3-氯-4-氟苯)氨基-6-羟基-7-甲氧基喹唑啉的制备
在反应瓶中加入6-乙酰氧基-4-(3-氯-4-氟苯)氨基-7-甲氧基喹唑啉盐酸盐10g(0.23mol)、5mol/LNaOH水溶液20ml和甲醇200ml,于40ºC,搅拌反应6h.冷至室温,用0.1mpl/L盐酸调pH5~6,抽滤,滤饼用甲醇洗,抽干,干燥,得白色鳞片状固体4-(3-氯-4-氟苯)氨基-6-羟基-7-甲氧基喹唑啉7g,收率95.2%.

8.1-(3-氯丙基)吗啉的制备
在反应瓶中加入吗啉72g(0.46mol)、1-氯-3-溴丙烷60g(0.69mol)、苯400ml和无水K2CO3 70g(0.51mol),室温搅拌1h.缓慢升温至沸(微沸),在该温度搅拌反应1.5h.继续升至回流,回流反应3h.冷却,抽滤,滤饼用无水乙醚洗涤.合并滤液和洗液(黄色),用3mol/L盐酸(150ml×3)提取,弃去有机相,水相用10mol/LNaOH溶液调至pH10.分出黄色油层,层用乙醚提取3次,合并提取液,无水K2CO3干燥,过滤,滤液减压除去溶剂,得黄色粗品油状物50.0g,减压蒸馏,收集57~60ºC/400Pa馏分,得无色液体42.9g,收率57.3%.

9. N-(3-氯-4-氟苯基)-7-甲氧基-6-[3-(4-吗啉基)-丙氧基]-4-喹唑啉基胺(吉非替尼)的合成

在反应瓶中加入1-(3-氯丙基)吗啉10g(31.3mmol)和DMF适量,搅拌溶解,于<5ºC加入等物质的量的NaOH,搅拌反应0.5h.得到稀粥状液体.向其中滴加5.2g(31.3mmol)1-(3-氯丙基)吗啉溶于300ml氯仿的溶液,约4h滴完.室温下搅拌反应4h.减压蒸除溶剂.剩余物用300ml热的甲苯溶解,活性炭脱色,热过滤,缓慢冷却滤液,析晶,过滤,得浅黄绿色固体7.5g(再次脱色重结晶可得浅黄色固体),收率58.1%,mp117~119ºC.,(文献[3]报道mp119~120ºC,收率50%)

用途简介

吉非替尼，是一种选择性表皮生长因子受体(EGFR)酪氨酸激酶抑制剂，适用于治疗既往接受过化学治疗或不适于化疗的局部晚期或转移性非小细胞肺癌(NSCLC)。

用途

1.表质生长因子受体，酪氨酸激酶抑制剂。用于治疗非干细胞性肺癌。但副作用较大.
2.本品是EGFR-PTK(上皮生长因子受体---蛋白质酪氨酸激酶)选择性抑制剂,可竞争EGFR-TK催化区域上的Mg-ATP结合位点.对多种癌症有治疗价值,对Her-2/neu过度表达的晚期乳腺癌有效.它在体外能抑制EGFR酪氨酸激酶磷酸化能力和EGF刺激的细胞增殖.对不同程度EG-FR表达的肿瘤A59、SKLC-16、PC-3等有抑制作用.吉非替尼有良好的安全性和口服生物利用度,与细胞毒药物联用,可增强大多数细胞毒类化疗药物的作用#如对顺铂、紫杉醇、多柔比星等有明显的增效作用,其作用不依赖EGFR的表达水平.主要用于非小细胞肺癌的治疗和晚期乳腺癌的治疗.

格非替尼物化性质

密度：
1.322g/cm3

熔点：
119-1200C

沸点：
586.8ºC at 760 mmHg

闪点：
308.659°C

折射率：
1.621

蒸汽压：
0mmHg at 25°C

其它信息：

一、物性数据
1.        性状：结晶
2.       密度（g/mL,25/4℃）：不确定
3.       相对蒸汽密度（g/mL,空气=1）：不确定
4.       熔点（ºC）：119-120
5.       沸点（ºC,0.67kpa或5 mmHg）：不确定
6.       折射率：不确定
7.       闪点（ºC）：不确定
8.       比旋光度（ºC）：不确定
9.       自燃点或引燃温度（ºC）不确定
10.    蒸气压（kPa,25ºC）：不确定
11.    饱和蒸气压（kPa,60ºC）：不确定
12.    燃烧热（KJ/mol）：不确定
13.    临界温度（ºC）：50.3
14.    临界压力（KPa）：不确定
15.    油水（辛醇/水）分配系数的对数值：不确定
16.    爆炸上限（%,V/V）：不确定
17.    爆炸下限（%,V/V）：不确定
18.    溶解性：不确定。

格非替尼安全信息

海关代码：
29143900

WGK_Germany：
3
德国有关水污染物质的分类清单

危险类别码：
R36/37/38:Irritating to eyes, respiratory system and skin .

安全说明：
S24/25

RTECS号：
HP1149700

危险标志：
Xi

格非替尼分子结构与计算化学数据

计算化学数据

1.疏水参数计算参考值（XlogP）:4.1
2.氢键供体数量:1
3.氢键受体数量:8
4.可旋转化学键数量:8
5.互变异构体数量:3
6.拓扑分子极性表面积68.7
7.重原子数量:31
8.表面电荷:0
9.复杂度:545
10.同位素原子数量:0
11.确定原子立构中心数量:0
12.不确定原子立构中心数量:0
13.确定化学键立构中心数量:0
14.不确定化学键立构中心数量:0
15.共价键单元数量:1

格非替尼上游产品

7-甲氧基-6-(3-吗啉-4-基丙氧基)喹唑啉-4(3H)-酮 3-氯-4-氟苯胺 4-(3-氯丙基)吗啉 4-(3-氯-4-氟苯胺)-7-甲氧基-喹唑啉-6-醇吗啉

格非替尼下游产品

7-羟基喹唑啉, 4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-[3-(4-吗啉基)丙氧基]- 7-甲氧基-6-(3-吗啉-4-基丙氧基)喹唑啉-4(3H)-酮

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包装：1kg,5kg,10kg,25kg,100kg
纯度：99%
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格非替尼 制备方法及用途

制备方法

合成制备方法

用途简介

用途

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计算化学数据

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