合成制备方法

在20世纪50年代以前，间甲酚的主要来源是从炼焦副产煤焦油和石油精炼碱渣中回收，但回收量很小，不能满足工业需要。以后发展了间甲酚的合成法，其工艺路线有两条：一是以甲苯为原料，经磺化碱熔合成；另一种是异丙基甲苯法，联产丙酮。20世纪90年代初，我国由美国引进这一技术，在北京燕山建立装置投产。这套装置除生产1.2万吨/年主产品间甲酚外，还联产0.99万吨丙酮。与其他方法相比，这套装置生产的产品质量高，产品比例可以自由调节。
1.甲苯磺化碱熔法
由甲苯和硫酸(98%)进行反应(100～110℃)，然后升温至150℃，继续加入甲苯，接着升温至190℃进行异构化，最后碱熔得甲酚。其组成如下：苯酚3.1%，对甲苯酚37.4%，邻甲苯酚4.7%，间甲苯酚54.8%。
上述反应所得的间、对甲酚用高效蒸馏塔重蒸，切割出201～208℃的窄馏分，即得到间、对甲酚等的混合物；将此物料用苯稀释后加入尿素，在-10℃下反应1h，离心抽滤，用-10℃的苯或甲苯洗涤2次，得到间甲酚-尿素的白色固体配合物。然后在15～80℃用甲苯水解配合物，取上面液层，在精馏塔内于常压下蒸出甲苯和水后，在真空度0.1 MPa下切取91～104℃馏分，即得含量为95%以上的间甲酚。本法是最早的工业化方法，工艺路线成熟，国外早期采用此法生产。但由于此法耗用大量酸碱，因此三废量大，设备腐蚀严重，且工艺过程中需多次处理固体物料，使生产连续化较困难，而且质量差，在技术、经济上不如异丙基甲苯法优越。

2.异丙基甲苯法
以甲苯为原料，在催化剂存在下用丙烯进行烃化反应，再经氧化、酸解而得。反应方程式分述见图。
烷基化
烷基化以三氯化铝为催化剂(用量为1%～2%)，反应温度85～115℃，丙烯/甲苯=0.4～0.6(mol)，在此条件下可以获得收率较高的间位异构体。
氧化
异丙基甲苯氧化所用氧化剂有空气、纯氧或过氧化氢，一般以空气氧化比较经济。氧化反应在引发剂(过氧化苯甲酰或偶氮二异丁腈)存在下进行，加入量为异丙基甲苯质量的1%左右，反应温度138～140℃，反应时间130～150 min，通气量按理论过量5%；反应液pH值控制在5左右，氧化深度控制15%，在此条件下总的异丙基甲苯氢过氧化物约为85%～90%。
分解
异丙基甲苯过氧化氢在硫酸存在下分解为甲酚和丙酮。此法合成的混甲酚，间、对二异构体大致为6:4，经酸分解后的分解液组成大致为丙酮34.2%，间、对混甲酚30.7%，异丙基甲苯6.9%，α-甲基苯乙烯3.9%，过氧化物4.4%。
分离精制 邻甲酚与间、对甲酚沸点差较大，选择适当设备即可分离，但间甲酚(202.9℃)和对甲酚(202.5℃)沸点很接近，不能采用分馏法分离。采用异丁烯烷基化法可以得到良好效果，其工艺过程为：将混甲酚在催化剂存在下用异丁烯进行烃化，得到二叔丁基间甲酚和二叔丁基对甲酚混合物。
甲酚叔丁基化所得产物是一种复杂的混合物，其中除含有单叔丁基甲酚异构体、二叔丁基异构体外，尚有未反应的甲酚和异丁烯聚合物，利用其沸点差异，可将其蒸馏分离。分离后所得的4,6-二叔丁基间甲酚，在催化剂存在下，经加热至202℃，可脱烃分解为间甲酚和异丁烯，所得产品间甲酚含量可达98%，以上，回收率达95%左右。异丁烯回收率在95%以上，可以循环套用。用此法分离间甲酚，还可联产2,6-二叔丁基对甲酚抗氧剂。

3.间甲苯胺经重氮化、水解即可得到间甲酚，然后再经水蒸气蒸馏，乙醚萃取，减压蒸馏等工序进行精制。其反应方程式类同邻甲酚。

4.异丙基甲苯法　以甲苯为原料，在催化剂存在下，用丙烯进行烃化反应，再经氧化、酸解而得，其主要反应式如下。

烷基化反应

烷基化以三氯化铝为催化剂（用量为1%～2%），反应温度85～115℃，丙烯/甲苯＝0.4～0.6（mol），在此条件下可以获得收率较高的间位异构体。

氧化反应

异丙基甲苯氧化所用氧化剂有空气、纯氧和过氧化氢。一般以空气氧化比较经济。氧化反应在引发剂（过氧化苯甲酰或偶氮二异丁腈）存在下进行，加入量为异丙基甲苯质量的1%左右，反应温度138～140℃，反应时间130～150min，通气量按理论过量5%；反应液pH值控制在5左右，氧化深度控制15%，在此条件下总的异丙基甲苯氢过氧化物收率约为85%～90%。

分解反应

异丙基甲苯过氧化氢在硫酸存在下，分解为甲酚和丙酮。此法合成的混甲酚中，间、对二异构体的比例大致为6∶4。经酸分解后的分解液的组成大致为；丙酮34.2%，间、对混甲酚80.7%，异丙基甲苯6.9%，α-甲基苯乙烯3.9%，过氧化物4.4%。

分离精制　邻甲酚与间、对甲酚沸点差较大，选择适当设备即可分离，但间甲酚（202.9℃）和对甲酚（202.5℃）沸点很接近，不能采用分馏法分离。采用异丁烯烷基化法，可以得到良好效果。其工艺过程为：将混甲酚在催化剂存在下，用异丁烯进行烃化，得到二叔丁基间甲酚和二叔丁基对甲酚混物，其反应式如下

甲酚叔丁基化所得产物是一种复杂的混合物，其中除含有单叔丁基甲酚异构体、二叔丁基异构体外，尚有未反应的甲酚和异丁烯聚合物，利用其沸点差异，可将其蒸馏分离。分离后所得的4,6-二叔丁基间甲酚，在催化剂存在下，经加热至202℃，可脱烃分解为间甲酚和异丁烯，所得产品间甲酚含量可达98%以上，回收率达95%左右。异丁烯回收率在95%以上，可以循环套用。用此法分离间甲酚，还可联产2,6-二叔丁基对甲酚抗氧剂。

用途

1.主要用作农药中间体，生产杀虫剂杀螟松、倍硫磷、速灭威、二氯苯醚菊酯，也是彩色胶片、树脂、增塑剂和香料的中间体。用作消毒剂、熏蒸剂和照象显影。

2.用作分析试剂，用于有机合成。

3.用作树脂、彩色胶片、香料等合成的中间体。纯间甲酚还可用作有机磷杀虫剂杀螟松、倍硫磷和氨基甲酸酯类杀虫剂速灭威以及拟除虫菊酯二氯苯醚菊酯的原料；医药工业用于制灭癣粉三溴甲酚；还用于其他精细化学品的生产等。

4.用作分析试剂并用于有机合成。^[28]

毒理学数据：

1.急性毒性^[16]

LD50：242mg/kg（大鼠经口）；1100mg/kg（兔经皮）

LC50：＞710mg/m³（大鼠吸入，1h）

2.刺激性^[17]

家兔经皮：517mg（24h），重度刺激。

家兔经眼：103mg，重度刺激。

3.亚急性与慢性毒性^[18] 动物喂饲甲酚对胃肠道有刺激、局灶性肺炎及肺充血和干细胞坏死。

4.致突变性^[19] DNA抑制：人HeLa细胞10μmol/l（4h）

生态数据：

1.该物质对环境有危害，应特别注意对水体的污染。

2.生态毒性^[20]

LC50：13.6~25mg/L（96h）（鱼）

IC50：13~15mg/L（72h）（藻类）

3.生物降解性^[21]

好氧生物降解（h）：48~696

厌氧生物降解（h）：360~1176

4.非生物降解性^[22]

水中光氧化半衰期（h）：66~3480

空气中光氧化半衰期（h）：1.1~11.3

分子结构数据

1、摩尔折射率：32.95

2、摩尔体积（cm³/mol）：104.1

3、等张比容（90.2K）：259.9

4、表面张力（dyne/cm）：38.8

5、介电常数：2.39

6、极化率：13.06

计算化学数据

1.疏水参数计算参考值（XlogP）:无

2.氢键供体数量:1

3.氢键受体数量:1

4.可旋转化学键数量:0

5.互变异构体数量:9

6.拓扑分子极性表面积20.2

7.重原子数量:8

8.表面电荷:0

9.复杂度:70.8

10.同位素原子数量:0

11.确定原子立构中心数量:0

12.不确定原子立构中心数量:0

13.确定化学键立构中心数量:0

14.不确定化学键立构中心数量:0

15.共价键单元数量:1

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  间甲酚质谱(MS)
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  间甲酚核磁图(¹³CNMR)
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  间甲酚核磁图(¹HNMR)
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  间甲酚红外图谱(IR1)