方法3:(1) 6a-溴青霉烷-3a-羧酸(012-1)的制备
在反应瓶中加2.5mol/L硫酸500ml,,搅拌下冷却到约10ºC,加入6-氨基青霉烷酸(6-APA)43.2g(0.2mol)和溴化钾120.2g,然后再加入95%乙醇400ml,将混合物冷却到6-8ºC,滴加亚硝酸钠21.2g溶于水100ml的溶液,在1h内滴加完#保持混合物温度在6-8ºC搅拌3.5h反应毕,用氯仿(2*250ml,4*100ml,3*50ml)提取,合并氯仿层,用50%冷盐水(2*250ml)洗,无水硫酸钠干燥,过滤,滤液浓缩,得到012-1黏稠泡沫状物49.96g,收率89%.
(2)6a-溴青霉烷-3a-羧酸二苯甲酯-1B-氧化物(012-2)的制备
在反应瓶中加入012-1 22.4g(0.08mol)、二苯腙17.5g(0.09mol)和氯仿200ml,搅拌溶解,再加入
80%甲酸3.90g(0.072mol)和30%双氧水10.6g(0.094mol),冷却到5ºC加入90%多聚磷酸(H6P4O13)3.75g(0.01mol),搅拌4h,TLC监控012-1基本消失.反应液用2.8%碳酸氢钠和1.7%亚硫酸氢钠溶液(3*40ml)洗,水洗(2*40ml)至中性,无水硫酸钠干燥,过滤,滤液减压下蒸除溶剂,加入环己烷/乙酸乙酯(8:1)150ml,白色固体过滤抽干,干燥,得012-2 30.33g收率80%,mp148~150ºC.
(3)青霉烷-3a-羧酸二苯甲酯-1B-氧化物(012-3)的制备
在反应瓶中加入(012-2)33.58g(0.0726mol)和
THF180ml,搅拌溶解,再加入乙酸铵溶液(22.78g溶于水182ml),分批加入锌粉15(0.237mol),室温搅拌反应1h后,TLC监控012-2消失,减压蒸除THF,加入乙酸乙酯200ml提取,提取液用饱和氯化钠溶液100ml洗至中性,无水硫酸钠干燥,过滤,滤液减压蒸除溶剂,加入环己烷-乙酸乙酯(8:1)150ml,析出白色固体,过滤,干燥,得012-3 22.3g,收率80.1%,mp149~151ºC.
(4)2a-甲基-2B-(1,2,3-三唑-1-基)甲基青霉烷-3a-羧酸二苯甲酯(012-4)的制备
在微型压热釜中加入012-3 19.2g(0.05mol)、2-三甲基硅-1,2,3-三唑7.2(0.051mol)和甲苯180ml,搅拌(或振摇)下通入氮气排去釜内空气,充氮密闭,加热至116~120 ºC反应4h.冷却,取出反应液蒸除甲苯(减压下),剩余物用乙酸乙酯250ml提取,水(8ml)洗,氯化钠溶液(80ml)洗,无水硫酸钠干燥,过滤,滤液减压蒸除溶剂,剩余物用乙醇重结晶,得012-4白色固体12.1g,收率55.7%,mp140~142 ºC
2-三甲基硅-1,2,3-三唑按文献[8]法制得,该化合物为无色油状物,经溶剂结晶mp147~148 ºC
(5).2a-甲基-2B-(1,2,3-三唑-1-基)甲基青霉烷-3a-羧酸二苯甲酯1,1-二氧化物(012-5)的制备
在反应瓶中加入012-4 10.86g(0.025mol)和丙酮10ml,搅拌,加水23ml和冰醋酸32ml,冷却至0~5 ºC ,再加入高锰酸钾7.9g(0.05mol),室温搅拌反应3h.滴加30%双氧水至反应液无色,过滤析出固体,甲醇重结晶,得白色固体10.5g(012-5),收率90%.mp205~207 ºC
(6).他唑巴坦(012)的合成
在反应瓶中加入012-5 10.5g(0.0225mol)与间甲基苯酚85ml,拌均匀,加热到80 ºC 保持反应3h反应毕,冷却至室温,用甲基异丁基酮80ml溶解,用20%碳酸氢钠水溶液洗,分出水层,冷却至0~5 ºC ,用6mol/L盐酸调PH至1.8,析出固体过滤收集,水洗(冰水),丙酮洗抽干,干燥,得白色粉末结晶012 5.6g,mp136~138 ºC .收率82.3%.
将他唑巴坦(012)溶于乙酸乙酯,加入异辛酸钠的乙酸乙酯溶液,搅拌#过滤,乙酸乙酯洗,干燥,得他唑巴坦钠,收率85.7%,mp167~169 ºC (分解).含量98.6%.