制备方法

碳酸钾溶于二甲基乙酰胺,在60℃搅拌下,滴加含4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-丙基咪唑-5-羧酸(5-甲基-2-氧-1,3-二氧杂环戊烯-4-基)甲基酯和4-[2-(三苯甲基四唑-5-基)苯基]苄基溴的二甲基乙酰胺溶液,搅拌反应,经处理得到4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-丙基-1-[4,2-(三苯甲基四唑-5-基)苯基]甲基咪唑-5-羧酸(5-甲基-2-氧-1,3-二氧杂环戊烯-4-基)甲基酯.将其和75%乙酸水溶液一起在60℃搅拌,经处理得到奥美沙坦. 1. 2-丙基咪唑-4,5-二羧酸二乙酯的制备 在反应瓶中加入2-丙基咪唑-4,5-二羧酸(由2,3-二氨基马来腈与原丁酸三乙酯缩合环合后再水解而制得)80g、无水乙醇1000ml和催化量的浓硫酸.搅拌升温至回流,在该回流条件下,搅拌反应16h.将反应液浓缩至体积400ml.冷却至室温,将反应液转移至装有机械搅拌和水浴冷却的烧杯中,加乙酸乙酯400ml、水600ml,然后分批加碳酸氢钠固体调溶液pH至中性.分取有机层,水层再用乙酸乙酯(200ml×3)提取,合并有机层,用水洗一次,用无水硫酸镁干燥,过滤,滤液蒸除溶剂,得2-丙基咪唑-4,5-二羧酸二乙酯81g. 2. CH3 MgI乙醚溶液的制备(碘化甲基镁是格氏试剂,制备好供下步反应使用) 在反应瓶中装置搅拌器、温度计、回流冷凝管,向反应瓶(干燥的)中加入干燥镁粉18.88g和干燥乙醚100ml,于室温搅拌下滴加49ml碘甲烷的49ml乙醚溶液.加毕,搅拌回流15min.即得碘化甲基镁乙醚溶液,密封冷却存放备用. 3. 4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-丙基咪唑-5-羧酸乙酯的制备 在反应瓶中加入2-丙基咪唑-4,5-二羧酸二乙酯40g和乙醚800ml,搅拌溶解后,滴加CH3MgI乙醚溶液(上述制备的一批量),滴毕.再将反应混合物室温搅拌1h.加乙酸乙酯200ml,滴加饱和氯化铵水溶液350ml,再加水200ml,分取有机层,无水硫酸镁干燥,过滤掉干燥剂的滤液进行减压蒸除溶剂,得4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-丙基咪唑-5-羧酸乙酯36.3g油状物. 4. 4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-丙基咪唑-5-羧酸的制备 在反应瓶中加入4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-丙基咪唑-5-羧酸乙酯73.35g、丙酮150ml、10%NaOH水溶液367ml. 搅拌升温至回流,搅拌回流反应2h.将反应液用冰浴冷却至0oC,加浓盐酸调溶液至中性,再搅拌30min后,抽滤,洗净滤饼,抽干,干燥#得4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-丙基咪唑-5-羧酸33.46g. 5. 4,4-二甲基-2-丙基-4,6-二氢呋喃并 咪唑-6-酮的制备 在反应瓶中加入4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-丙基咪唑-5-羧酸0.25g和48%氢溴酸10.0ml,搅拌升温至回流,在回流下保温搅拌反应14h.将反应液冷却至室温,用40%NaOH水溶液调至pH>8.室温下继续搅拌30min.抽滤,将滤饼洗净,抽干,干燥,得粗品,粗品经硅胶柱色谱纯化,得4,4-二甲基-2-丙基-4,6-二氢呋喃并 咪唑-6-酮0.27g. 6. 4,4-二甲基-2-丙基-1-{4-[2-(三苯甲基四唑-5-基)苯基]苯基}甲基-4,6-二氢呋喃并 咪唑-6-酮的制备 在反应瓶中加入4,4-二甲基-2-丙基-4,6-二氢呋喃并 咪唑-6-酮0.3g、4-[2-(三苯甲基四唑-5-基)苯基]苄基溴0.86g、K2CO3 0.43g和二甲基甲酰胺(DMF)20ml.于室温搅拌反应18h.将反应液转移至分液漏斗中,加入乙酸乙酯200ml、水100ml,充分摇匀,分取乙酸乙酯层,水层再用乙酸乙酯(20ml×3)提取,合并有机层,用水洗,无水硫酸镁干燥,过滤掉干燥剂,将滤液蒸除溶剂,剩余物经硅胶柱色谱纯化[洗脱剂为二氯甲烷/甲醇(体积比为80:1)],得0.75g. 7. 4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-丙基-1-{4-[2-(三苯甲基四唑-5-基)苯基]苯基}甲基咪唑-5-羧酸的制备 在反应瓶中加入4,4-二甲基-2-丙基-1-{4-[2-(三苯甲基四唑-5-基)苯基]苯基}甲基-4,6-二氢呋喃并 咪唑-6-酮3.0g、10%NaOH水溶液10ml和丙酮30ml,升温至回流#搅拌回流反应10h.冷却至室温,反应液用浓盐酸调至pH呈中性,再用乙酸乙酯(30ml×4)提取,合并有机层,用饱和NaCl水溶液洗涤一次,无水硫酸镁干燥,过滤,滤液蒸除溶剂,剩余物为4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-丙基-1-{4-[2-(三苯甲基四唑-5-基)苯基]苯基}甲基咪唑-5-羧酸,得2.85g. 8. 4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-丙基-1-{4-[2-(三苯甲基四唑-5-基)苯基]苯基}甲基咪唑-5-羧酸(5-甲基-2-氧代-1,3-二氧杂环戊烯-4-基)甲基酯的制备 在反应瓶中加入4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-丙基-1-{4-[2-(三苯甲基四唑-5-基)苯基]苯基}甲基咪唑-5-羧酸2.50g、DMF20ml、K2CO3 0.53g和4-溴甲基-5-甲基-2-氧代-1,3-二氧杂环戊烯0.7g.搅拌升温至内温50oC ,在该温度下搅拌反应1h.将反应液转移至分液漏斗中,加乙酸乙酯40ml和水100ml,充分振摇后静置分层,分取有机层,水层再用乙酸乙酯(20ml×3)提取.合并有机层用饱和食盐水洗涤一次,用无水硫酸镁干燥,过滤,滤液蒸除溶剂,得剩余物4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-丙基-1-{4-[2-(三苯甲基四唑-5-基)苯基]苯基}甲基咪唑-5-羧酸(5-甲基-2-氧代-1,3-二氧杂环戊烯-4-基)甲基酯2.47g. 9. 4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-丙基-1-[[2’-(1H-四唑-5-基)-(1,1’-联苯)-4-基]甲基]-1H-咪唑-5-羧酸-(5-甲基-2-氧代-1,3-二氧杂环戊烯-4-基)甲基酯(!奥美沙坦酯)的合成 在反应瓶中加入4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-丙基-1-{4-[2-(三苯甲基四唑-5-基)苯基]苯基}甲基咪唑-5-羧酸(5-甲基-2-氧代-1,3-二氧杂环戊烯-4-基)甲基酯1.83g、75%乙酸水溶液20ml,搅拌升温至45oC,维持在45oC搅拌反应6h.将反应液冷却至5oC ,抽滤,滤液在旋转蒸发器蒸干,剩余物经硅胶柱色谱纯化[洗脱剂为二氯甲烷/甲醇(体积比15:1)],得0.96g,mp187.0oC.

合成制备方法

碳酸钾溶于二甲基乙酰胺,在60℃搅拌下,滴加含4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-丙基咪唑-5-羧酸(5-甲基-2-氧-1,3-二氧杂环戊烯-4-基)甲基酯和4-[2-(三苯甲基四唑-5-基)苯基]苄基溴的二甲基乙酰胺溶液,搅拌反应,经处理得到4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-丙基-1-[4,2-(三苯甲基四唑-5-基)苯基]甲基咪唑-5-羧酸(5-甲基-2-氧-1,3-二氧杂环戊烯-4-基)甲基酯.将其和75%乙酸水溶液一起在60℃搅拌,经处理得到奥美沙坦.

1.       2-丙基咪唑-4,5-二羧酸二乙酯的制备

在反应瓶中加入2-丙基咪唑-4,5-二羧酸(由2,3-二氨基马来腈与原丁酸三乙酯缩合环合后再水解而制得)80g、无水乙醇1000ml和催化量的浓硫酸.搅拌升温至回流,在该回流条件下,搅拌反应16h.将反应液浓缩至体积400ml.冷却至室温,将反应液转移至装有机械搅拌和水浴冷却的烧杯中,加乙酸乙酯400ml、水600ml,然后分批加碳酸氢钠固体调溶液pH至中性.分取有机层,水层再用乙酸乙酯(200ml×3)提取,合并有机层,用水洗一次,用无水硫酸镁干燥,过滤,滤液蒸除溶剂,得2-丙基咪唑-4,5-二羧酸二乙酯81g.

2.       CH3 MgI乙醚溶液的制备(碘化甲基镁是格氏试剂,制备好供下步反应使用)

在反应瓶中装置搅拌器、温度计、回流冷凝管,向反应瓶(干燥的)中加入干燥镁粉18.88g和干燥乙醚100ml,于室温搅拌下滴加49ml碘甲烷的49ml乙醚溶液.加毕,搅拌回流15min.即得碘化甲基镁乙醚溶液,密封冷却存放备用.

3.       4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-丙基咪唑-5-羧酸乙酯的制备

在反应瓶中加入2-丙基咪唑-4,5-二羧酸二乙酯40g和乙醚800ml,搅拌溶解后,滴加CH3MgI乙醚溶液(上述制备的一批量),滴毕.再将反应混合物室温搅拌1h.加乙酸乙酯200ml,滴加饱和氯化铵水溶液350ml,再加水200ml,分取有机层,无水硫酸镁干燥,过滤掉干燥剂的滤液进行减压蒸除溶剂,得4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-丙基咪唑-5-羧酸乙酯36.3g油状物.

4.       4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-丙基咪唑-5-羧酸的制备

在反应瓶中加入4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-丙基咪唑-5-羧酸乙酯73.35g、丙酮150ml、10%NaOH水溶液367ml. 搅拌升温至回流,搅拌回流反应2h.将反应液用冰浴冷却至0ºC,加浓盐酸调溶液至中性,再搅拌30min后,抽滤,洗净滤饼,抽干,干燥#得4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-丙基咪唑-5-羧酸33.46g.

5.       4,4-二甲基-2-丙基-4,6-二氢呋喃并[3,4-d]咪唑-6-酮的制备

在反应瓶中加入4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-丙基咪唑-5-羧酸0.25g和48%氢溴酸10.0ml,搅拌升温至回流,在回流下保温搅拌反应14h.将反应液冷却至室温,用40%NaOH水溶液调至pH>8.室温下继续搅拌30min.抽滤,将滤饼洗净,抽干,干燥,得粗品,粗品经硅胶柱色谱纯化,得4,4-二甲基-2-丙基-4,6-二氢呋喃并[3,4-d]咪唑-6-酮0.27g.

6.       4,4-二甲基-2-丙基-1-{4-[2-(三苯甲基四唑-5-基)苯基]苯基}甲基-4,6-二氢呋喃并[3,4-d]咪唑-6-酮的制备

在反应瓶中加入4,4-二甲基-2-丙基-4,6-二氢呋喃并[3,4-d]咪唑-6-酮0.3g、4-[2-(三苯甲基四唑-5-基)苯基]苄基溴0.86g、K2CO3 0.43g和二甲基甲酰胺(DMF)20ml.于室温搅拌反应18h.将反应液转移至分液漏斗中,加入乙酸乙酯200ml、水100ml,充分摇匀,分取乙酸乙酯层,水层再用乙酸乙酯(20ml×3)提取,合并有机层,用水洗,无水硫酸镁干燥,过滤掉干燥剂,将滤液蒸除溶剂,剩余物经硅胶柱色谱纯化[洗脱剂为二氯甲烷/甲醇(体积比为80:1)],得0.75g.

7.       4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-丙基-1-{4-[2-(三苯甲基四唑-5-基)苯基]苯基}甲基咪唑-5-羧酸的制备

在反应瓶中加入4,4-二甲基-2-丙基-1-{4-[2-(三苯甲基四唑-5-基)苯基]苯基}甲基-4,6-二氢呋喃并[3,4-d]咪唑-6-酮3.0g、10%NaOH水溶液10ml和丙酮30ml,升温至回流#搅拌回流反应10h.冷却至室温,反应液用浓盐酸调至pH呈中性,再用乙酸乙酯(30ml×4)提取,合并有机层,用饱和NaCl水溶液洗涤一次,无水硫酸镁干燥,过滤,滤液蒸除溶剂,剩余物为4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-丙基-1-{4-[2-(三苯甲基四唑-5-基)苯基]苯基}甲基咪唑-5-羧酸,得2.85g.

8.       4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-丙基-1-{4-[2-(三苯甲基四唑-5-基)苯基]苯基}甲基咪唑-5-羧酸(5-甲基-2-氧代-1,3-二氧杂环戊烯-4-基)甲基酯的制备

在反应瓶中加入4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-丙基-1-{4-[2-(三苯甲基四唑-5-基)苯基]苯基}甲基咪唑-5-羧酸2.50g、DMF20ml、K2CO3 0.53g和4-溴甲基-5-甲基-2-氧代-1,3-二氧杂环戊烯0.7g.搅拌升温至内温50ºC ,在该温度下搅拌反应1h.将反应液转移至分液漏斗中,加乙酸乙酯40ml和水100ml,充分振摇后静置分层,分取有机层,水层再用乙酸乙酯(20ml×3)提取.合并有机层用饱和食盐水洗涤一次,用无水硫酸镁干燥,过滤,滤液蒸除溶剂,得剩余物4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-丙基-1-{4-[2-(三苯甲基四唑-5-基)苯基]苯基}甲基咪唑-5-羧酸(5-甲基-2-氧代-1,3-二氧杂环戊烯-4-基)甲基酯2.47g.

9.       4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-丙基-1-[[2’-(1H-四唑-5-基)-(1,1’-联苯)-4-基]甲基]-1H-咪唑-5-羧酸-(5-甲基-2-氧代-1,3-二氧杂环戊烯-4-基)甲基酯(!奥美沙坦酯)的合成

在反应瓶中加入4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-丙基-1-{4-[2-(三苯甲基四唑-5-基)苯基]苯基}甲基咪唑-5-羧酸(5-甲基-2-氧代-1,3-二氧杂环戊烯-4-基)甲基酯1.83g、75%乙酸水溶液20ml,搅拌升温至45ºC,维持在45ºC搅拌反应6h.将反应液冷却至5ºC ,抽滤,滤液在旋转蒸发器蒸干,剩余物经硅胶柱色谱纯化[洗脱剂为二氯甲烷/甲醇(体积比15:1)],得0.96g,mp187.0ºC.