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溴莫普林

中文名称：: 溴莫普林

中文别名：: 溴莫普林;
5-(3,5-二甲氧基-4-溴苄基)-2,4-二氨基嘧啶;
5-[(4-溴-3,5-二甲氧基苯基)甲基]-2,4-嘧啶二胺;
溴烯尿苷

英文名称：: 2,4-Pyrimidinediamine,5-[(4-bromo-3,5-dimethoxyphenyl)methyl]-

英文别名：: Brodimoprim;
5-[(4-bromo-3,5-dimethoxyphenyl)methyl]pyrimidine-2,4-diamine

CAS No.：: 56518-41-3

分子式：: C₁₃H₁₅BrN₄O₂

分子量：: 339.19

精确分子量：: 338.03800

PSA：: 96.28000

EINECS：: 260-238-8

InChI：: InChI=1/C13H15BrN4O2/c1-19-9-4-7(5-10(20-2)11(9)14)3-8-6-17-13(16)18-12(8)15/h4-6H,3H2,1-2H3,(H4,15,16,17,18)3

危险品标志：

风险术语：

安全术语：

分子结构式：

SDS：: 查看

溴莫普林制备方法及用途

制备方法

1. 4-溴-3,5-二甲氧基苯甲酸转化为其酰氯,然后还原为4-溴-3,5-二甲氧基苯甲醛.再和3-甲氧基丙腈缩合,得化合物(IV).然后和碳酸胍环合,得到溴莫普林. 2.4-溴-3,5-二羟基苯甲酸的制备在反应瓶中加入3,5-二羟基苯甲酸100g(0.65mol) 和盐酸(18%)500ml, 搅拌混合, 加热到106 oC., 物料全溶后, 缓慢滴加溴103.6g(0.65mol), 约3h滴完. 滴毕, 在107~108 oC保温搅拌3h. 冷至室温, 产生结晶过滤, 得白色固体4-溴-3,5-二羟基苯甲酸142g, 母液浓缩又得4-溴-3,5-二羟基苯甲酸2.5g, 总计144.5g, 收率95.4%,mp256~258 oC. 3. 4-溴-3,5-二甲氧基苯甲酸的制备在反应瓶中加入4-溴-3,5-二羟基苯甲酸100g(0.43mol)、硫酸二甲酯180ml(1.90mol), 搅拌混合, 搅拌下滴加30%氢氧化钠水溶液500ml, 在滴加过程保持pH8~9, 加毕, 在30~35 oC保温搅拌20min. 缓慢升至95 oC, 回流1h. 热过滤. 液用浓盐酸调至pH2. 产生白色沉淀, 过滤,滤饼水洗至中性,得白色固体,干燥(100 oC以下), 得4-溴-3,5-二甲氧基苯甲酸108g, 收率96.2%,mp140~142 oC. 4. 4-溴-3,5-二甲氧基苯甲酰氯的制备在反应瓶中加入115g(0.44mol)、纯苯300ml和DMF6.25ml, 搅拌悬浮均匀, 再在搅拌下向悬浮液中滴加氯化亚砜59.5g(0.50mol), 加毕, 搅拌回流3h. 将反应液真空蒸发至干. 剩余物溶于25ml, 纯苯, 然后减压蒸除溶剂, 该操作重复一次, 所得剩余物溶于少量苯, 过滤, 然后用低沸程石油醚处理, 在真空下过滤, 分离沉淀酸性氯化物, 干燥, 得4-溴-3,5-二甲氧基苯甲酰氯110g, 收率90%,mp128~130 oC. 5. 4-溴-3,5-二甲氧基苯甲醛的制备在反应瓶中加入4-溴-3,5-二甲氧基苯甲酰氯20g(0.072mol)、PdBaSO420g、硫/喹啉复合毒化剂16滴和二甲苯300ml, 搅拌加热, 通氮气置换空气, 当内温达114 oC时开始通氢气. 以碱性酚酞液控制反应进程, 约需通氢反应6h. 反应毕, 过滤, 滤液浓缩至原体积的一半, 加入40%亚硫酸氢钠水溶液300ml, 强搅拌后静置过夜. 得到的黏稠悬浮液, 用水稀释, 水层用苯洗, 在搅拌下和冷却下用50%NaOH水溶液调至Ph10, 产生的醛固体真空过滤分离出, 用苯溶解, 溶液用无水硫酸镁干燥, 过滤, 滤液蒸除溶剂, 得到固体用庚烷重结晶. 过滤, 低温真空干燥, 得白色固体4-溴-3,5-二甲氧基苯甲醛13.64g, 收率76.2%,mp112~113 oC. 6. 4-溴-3,5-二甲氧基-a-(甲氧基甲基) 肉桂腈的制备在反应瓶中加入经蒸馏的β-甲氧基丙腈41.2g(0.484mol) 和4-溴-3,5-二甲氧基苯甲醛60g(0.242mol) 和纯甲醇130ml, 搅拌溶解. 在另一反应瓶中加入纯甲醇103ml和金属钠2.84g(0.123mol), 开搅拌混合, 控制温度不超过25 oC, 搅拌反应至Na全溶. 然后将含4-溴-3,5-二甲氧基苯甲醛的上述混合液加到该溶液中, 加热搅拌至沸回流3h. 可检测到该反应溶液几乎无4-溴-3,5-二甲氧基苯甲醛存在后, 将反应液冷却置于冰箱过夜, 析出结晶抽滤收集, 用少量冷甲醇洗滤饼, 抽干, 干燥, 用甲醇重结晶, 干燥, 得4-溴-3,5-二甲氧基-a-(甲氧基甲基) 肉桂腈52g, 收率69%,mp113~114 oC. 7. 溴莫普林的合成在反应瓶中加入纯甲醇55ml和金属钠4.18g(0.18mol), 搅拌反应, 并控制温度25 oC, 待Na全部溶解后加入4-溴-3,5-二甲氧基-a-(甲氧基甲基) 肉桂腈50g(0.16mol) 溶于DMSO28ml溶液. 混合物用油浴加热(70 oC), 加热至内温达70 oC, 在该温度搅拌反应1h. 然后在搅拌下加入碳酸胍15.9g(0.09mol), 将混合物缓慢加热直到内温达110 oC, 在此期间, 大约30ml甲醇在装置于反应瓶上的水分离器中冷凝下来, 再在110 oC搅拌反应1h后冷却至5 oC, 加入水65ml, 冷却下搅拌30min. 析出结晶沉淀, 真空过滤, 用冷水充分洗滤饼, 苯洗, 将所得的结晶加入约250ml1mol/L盐酸捣碎分散, 真空过滤, 得到溴莫普林盐酸盐, 用热水和活性炭重结晶, 热过滤, 滤液冷却析晶, 过滤, 干燥, 得精制溴莫普林盐酸盐,mp280~285 oC. 在室温下, 将该盐酸盐于反应瓶中加入3mol/L氨水100ml, 搅拌30min. 过滤, 抽干, 水洗, 真空干燥, 得溴莫普林40g, 收率73.7%,mp234~235 oC.

合成制备方法

1. 4-溴-3,5-二甲氧基苯甲酸转化为其酰氯,然后还原为4-溴-3,5-二甲氧基苯甲醛.再和3-甲氧基丙腈缩合,得化合物(IV).然后和碳酸胍环合,得到溴莫普林.

2. 4-溴-3,5-二羟基苯甲酸的制备

在反应瓶中加入3,5-二羟基苯甲酸100g(0.65mol) 和盐酸(18%)500ml, 搅拌混合, 加热到106 ºC., 物料全溶后, 缓慢滴加溴103.6g(0.65mol), 约3h滴完. 滴毕, 在107~108 ºC保温搅拌3h. 冷至室温, 产生结晶过滤, 得白色固体4-溴-3,5-二羟基苯甲酸142g, 母液浓缩又得4-溴-3,5-二羟基苯甲酸2.5g, 总计144.5g, 收率95.4%,mp256~258 ºC.

3. 4-溴-3,5-二甲氧基苯甲酸的制备

在反应瓶中加入4-溴-3,5-二羟基苯甲酸100g(0.43mol)、硫酸二甲酯180ml(1.90mol), 搅拌混合, 搅拌下滴加30%氢氧化钠水溶液500ml, 在滴加过程保持pH8~9, 加毕, 在30~35 ºC保温搅拌20min. 缓慢升至95 ºC, 回流1h. 热过滤. 液用浓盐酸调至pH2. 产生白色沉淀, 过滤,滤饼水洗至中性,得白色固体,干燥(100 ºC以下), 得4-溴-3,5-二甲氧基苯甲酸108g, 收率96.2%,mp140~142 ºC.

4. 4-溴-3,5-二甲氧基苯甲酰氯的制备

在反应瓶中加入115g(0.44mol)、纯苯300ml和DMF6.25ml, 搅拌悬浮均匀, 再在搅拌下向悬浮液中滴加氯化亚砜59.5g(0.50mol), 加毕, 搅拌回流3h. 将反应液真空蒸发至干. 剩余物溶于25ml, 纯苯, 然后减压蒸除溶剂, 该操作重复一次, 所得剩余物溶于少量苯, 过滤, 然后用低沸程石油醚处理, 在真空下过滤, 分离沉淀酸性氯化物, 干燥, 得4-溴-3,5-二甲氧基苯甲酰氯110g, 收率90%,mp128~130 ºC.

5. 4-溴-3,5-二甲氧基苯甲醛的制备

在反应瓶中加入4-溴-3,5-二甲氧基苯甲酰氯20g(0.072mol)、PdBaSO420g、硫/喹啉复合毒化剂16滴和二甲苯300ml, 搅拌加热, 通氮气置换空气, 当内温达114 ºC时开始通氢气. 以碱性酚酞液控制反应进程, 约需通氢反应6h. 反应毕, 过滤, 滤液浓缩至原体积的一半, 加入40%亚硫酸氢钠水溶液300ml, 强搅拌后静置过夜. 得到的黏稠悬浮液, 用水稀释, 水层用苯洗, 在搅拌下和冷却下用50%NaOH水溶液调至Ph10, 产生的醛固体真空过滤分离出, 用苯溶解, 溶液用无水硫酸镁干燥, 过滤, 滤液蒸除溶剂, 得到固体用庚烷重结晶. 过滤, 低温真空干燥, 得白色固体4-溴-3,5-二甲氧基苯甲醛13.64g, 收率76.2%,mp112~113 ºC.

6. 4-溴-3,5-二甲氧基-a-(甲氧基甲基) 肉桂腈的制备

在反应瓶中加入经蒸馏的β-甲氧基丙腈41.2g(0.484mol) 和4-溴-3,5-二甲氧基苯甲醛60g(0.242mol) 和纯甲醇130ml, 搅拌溶解. 在另一反应瓶中加入纯甲醇103ml和金属钠2.84g(0.123mol), 开搅拌混合, 控制温度不超过25 ºC, 搅拌反应至Na全溶. 然后将含4-溴-3,5-二甲氧基苯甲醛的上述混合液加到该溶液中, 加热搅拌至沸回流3h. 可检测到该反应溶液几乎无4-溴-3,5-二甲氧基苯甲醛存在后, 将反应液冷却置于冰箱过夜, 析出结晶抽滤收集, 用少量冷甲醇洗滤饼, 抽干, 干燥, 用甲醇重结晶, 干燥, 得4-溴-3,5-二甲氧基-a-(甲氧基甲基) 肉桂腈52g, 收率69%,mp113~114 ºC.

7. 溴莫普林的合成

在反应瓶中加入纯甲醇55ml和金属钠4.18g(0.18mol), 搅拌反应, 并控制温度25 ºC, 待Na全部溶解后加入4-溴-3,5-二甲氧基-a-(甲氧基甲基) 肉桂腈50g(0.16mol) 溶于DMSO28ml溶液. 混合物用油浴加热(70 ºC), 加热至内温达70 ºC, 在该温度搅拌反应1h. 然后在搅拌下加入碳酸胍15.9g(0.09mol), 将混合物缓慢加热直到内温达110 ºC, 在此期间, 大约30ml甲醇在装置于反应瓶上的水分离器中冷凝下来, 再在110 ºC搅拌反应1h后冷却至5 ºC, 加入水65ml, 冷却下搅拌30min. 析出结晶沉淀, 真空过滤, 用冷水充分洗滤饼, 苯洗, 将所得的结晶加入约250ml1mol/L盐酸捣碎分散, 真空过滤, 得到溴莫普林盐酸盐, 用热水和活性炭重结晶, 热过滤, 滤液冷却析晶, 过滤, 干燥, 得精制溴莫普林盐酸盐,mp280~285 ºC. 在室温下, 将该盐酸盐于反应瓶中加入3mol/L氨水100ml, 搅拌30min. 过滤, 抽干, 水洗, 真空干燥, 得溴莫普林40g, 收率73.7%,mp234~235 ºC.

用途简介

苄基嘧啶类二氢叶酸还原酶抑制剂。用于成人和儿童的慢性支气管炎和上呼吸道感染等。本品为二氢叶酸还原酶抑制剂类抗菌新药,对G-菌和G+菌具有广谱、高效抗菌活性,优于磺胺甲氧异唑、红霉素等.临床用于呼吸道、消化道、泌尿道等部位感染的治疗.它与氨苄西林、阿莫西林、口服头孢菌素、强力霉素、红霉素、罗红霉素、交沙霉素等多种抗菌药物比较,在治疗支气管炎、咽炎、扁桃体炎、尿道炎、窦炎、中耳炎等感染性疾患方面,疗效更为显著,且生物利用度高达90%,半衰期长(t1/2更适用于儿童.

用途

苄基嘧啶类二氢叶酸还原酶抑制剂。用于成人和儿童的慢性支气管炎和上呼吸道感染等。
本品为二氢叶酸还原酶抑制剂类抗菌新药,对G^-菌和G⁺菌具有广谱、高效抗菌活性,优于磺胺甲氧异唑、红霉素等.临床用于呼吸道、消化道、泌尿道等部位感染的治疗.它与氨苄西林、阿莫西林、口服头孢菌素、强力霉素、红霉素、罗红霉素、交沙霉素等多种抗菌药物比较,在治疗支气管炎、咽炎、扁桃体炎、尿道炎、窦炎、中耳炎等感染性疾患方面,疗效更为显著,且生物利用度高达90%,半衰期长(t_1/2=34h),更适用于儿童.

溴莫普林物化性质

密度：
1.514g/cm3

沸点：
563.8ºC at 760mmHg

闪点：
294.7ºC

折射率：
1.645

其它信息：

1.性状：从甲醇结晶。
2.熔点：225～228℃。
3.pKa 7.15。

溴莫普林安全信息

海关代码：
2933599090

溴莫普林毒理性

CHEMICAL IDENTIFICATION

RTECS NUMBER :
UV8139340

CHEMICAL NAME :
2,4-Pyrimidinediamine, 5-((4-bromo-3,5-dimethoxyphenyl)methyl)-

CAS REGISTRY NUMBER :
56518-41-3

BEILSTEIN REFERENCE NO. :
0760113

LAST UPDATED :
199612

DATA ITEMS CITED :
8

MOLECULAR FORMULA :
C13-H15-Br-N4-O2

MOLECULAR WEIGHT :
339.23
HEALTH HAZARD DATA
ACUTE TOXICITY DATA

TYPE OF TEST :
LD50 - Lethal dose, 50 percent kill

ROUTE OF EXPOSURE :
Oral

SPECIES OBSERVED :
Rodent - rat

DOSE/DURATION :
2514 mg/kg

TOXIC EFFECTS :
Behavioral - excitement Lungs, Thorax, or Respiration - other changes

REFERENCE :
JCHEEU Journal of Chemotherapy. (Edizioni Riviste Scientifiche, via R. Giuliani, 419, 50141 Florence, Italy) V.1- 1989- Volume(issue)/page/year: 5,400,1993

TYPE OF TEST :
LD50 - Lethal dose, 50 percent kill

ROUTE OF EXPOSURE :
Intraperitoneal

SPECIES OBSERVED :
Rodent - rat

DOSE/DURATION :
3724 mg/kg

TOXIC EFFECTS :
Behavioral - excitement Lungs, Thorax, or Respiration - other changes

REFERENCE :
JCHEEU Journal of Chemotherapy. (Edizioni Riviste Scientifiche, via R. Giuliani, 419, 50141 Florence, Italy) V.1- 1989- Volume(issue)/page/year: 5,400,1993

TYPE OF TEST :
LD50 - Lethal dose, 50 percent kill

ROUTE OF EXPOSURE :
Intravenous

SPECIES OBSERVED :
Rodent - rat

DOSE/DURATION :
147 mg/kg

TOXIC EFFECTS :
Behavioral - convulsions or effect on seizure threshold

REFERENCE :
JCHEEU Journal of Chemotherapy. (Edizioni Riviste Scientifiche, via R. Giuliani, 419, 50141 Florence, Italy) V.1- 1989- Volume(issue)/page/year: 5,400,1993

TYPE OF TEST :
LD50 - Lethal dose, 50 percent kill

ROUTE OF EXPOSURE :
Oral

SPECIES OBSERVED :
Rodent - mouse

DOSE/DURATION :
1054 mg/kg

TOXIC EFFECTS :
Behavioral - convulsions or effect on seizure threshold

REFERENCE :
JCHEEU Journal of Chemotherapy. (Edizioni Riviste Scientifiche, via R. Giuliani, 419, 50141 Florence, Italy) V.1- 1989- Volume(issue)/page/year: 5,400,1993

TYPE OF TEST :
LD50 - Lethal dose, 50 percent kill

ROUTE OF EXPOSURE :
Intraperitoneal

SPECIES OBSERVED :
Rodent - mouse

DOSE/DURATION :
>8 gm/kg

TOXIC EFFECTS :
Behavioral - changes in motor activity (specific assay) Lungs, Thorax, or Respiration - respiratory depression

REFERENCE :
JCHEEU Journal of Chemotherapy. (Edizioni Riviste Scientifiche, via R. Giuliani, 419, 50141 Florence, Italy) V.1- 1989- Volume(issue)/page/year: 5,400,1993

TYPE OF TEST :
LD50 - Lethal dose, 50 percent kill

ROUTE OF EXPOSURE :
Intravenous

SPECIES OBSERVED :
Rodent - mouse

DOSE/DURATION :
104 mg/kg

TOXIC EFFECTS :
Behavioral - convulsions or effect on seizure threshold

REFERENCE :
JCHEEU Journal of Chemotherapy. (Edizioni Riviste Scientifiche, via R. Giuliani, 419, 50141 Florence, Italy) V.1- 1989- Volume(issue)/page/year: 5,400,1993 ** OTHER MULTIPLE DOSE TOXICITY DATA **

TYPE OF TEST :
TDLo - Lowest published toxic dose

ROUTE OF EXPOSURE :
Oral

SPECIES OBSERVED :
Rodent - rat

DOSE/DURATION :
13650 mg/kg/13W-C

TOXIC EFFECTS :
Nutritional and Gross Metabolic - weight loss or decreased weight gain

REFERENCE :
JCHEEU Journal of Chemotherapy. (Edizioni Riviste Scientifiche, via R. Giuliani, 419, 50141 Florence, Italy) V.1- 1989- Volume(issue)/page/year: 5,400,1993

TYPE OF TEST :
TDLo - Lowest published toxic dose

ROUTE OF EXPOSURE :
Oral

SPECIES OBSERVED :
Mammal - dog

DOSE/DURATION :
1040 mg/kg/13W-C

TOXIC EFFECTS :
Behavioral - changes in motor activity (specific assay) Gastrointestinal - nausea or vomiting Nutritional and Gross Metabolic - weight loss or decreased weight gain

REFERENCE :
JCHEEU Journal of Chemotherapy. (Edizioni Riviste Scientifiche, via R. Giuliani, 419, 50141 Florence, Italy) V.1- 1989- Volume(issue)/page/year: 5,400,1993

溴莫普林海关数据

中国海关编码：2933599090

概述：

2933599090. 其他结构上有嘧啶环的化合物(包括其他结构上有哌嗪环的化合物. 增值税率:17.0%. 退税率:13.0%. 监管条件:无. 最惠国关税:6.5%. 普通关税:20.0%

申报要素：

品名, 成分含量, 用途, 乌洛托品请注明外观, 6－己内酰胺请注明外观, 签约日期

摘要/Summary：

2933599090. other compounds containing a pyrimidine ring (whether or not hydrogenated) or piperazine ring in the structure. VAT:17.0%. Tax rebate rate:13.0%. . MFN tariff:6.5%. General tariff:20.0%

溴莫普林分子结构与计算化学数据

分子结构数据

1、摩尔折射率：81.26
2、摩尔体积（cm³/mol）：224.0
3、等张比容（90.2K）：622.1
4、表面张力（dyne/cm）：59.4
5、极化率（10-24cm3）：32.21

计算化学数据

1.疏水参数计算参考值（XlogP）:无
2.氢键供体数量:2
3.氢键受体数量:6
4.可旋转化学键数量:4
5.互变异构体数量:9
6.拓扑分子极性表面积96.3
7.重原子数量:20
8.表面电荷:0
9.复杂度:296
10.同位素原子数量:0
11.确定原子立构中心数量:0
12.不确定原子立构中心数量:0
13.确定化学键立构中心数量:0
14.不确定化学键立构中心数量:0
15.共价键单元数量:1

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纯度：
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溴莫普林 制备方法及用途

制备方法

合成制备方法

用途简介

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溴莫普林 安全信息

溴莫普林 毒理性

CHEMICAL IDENTIFICATION

HEALTH HAZARD DATA

ACUTE TOXICITY DATA

溴莫普林 海关数据

中国海关编码：2933599090

溴莫普林 分子结构与计算化学数据

分子结构数据

计算化学数据

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