将氯雷他定加到含氢氧化钠的乙醇溶液中,回流反应.产物经冰乙酸、氯仿提取等处理得地氯雷他定乙酸盐。将其溶于水中,用稀碳酸钾溶液碱化,用氯仿提取.提取液水洗,浓缩,加入己烷浸渍,经重结晶,得地氯雷他定.
1. 氯雷他定[4-(8-氯-5,6-二氢-11H-苯并[5,6]环庚并[1,2-b]吡啶-11-亚基)-1-哌啶羧酸乙酯]的制备
在反应瓶中加入8-氯-6,11-二氢-11-(1-甲基-4-哌啶叉)-5H-苯并[5,6]-环庚并[1,2-b]吡啶45.g(0.141mol)和甲苯320ml,搅拌溶解,于约80 ºC左右慢慢加入氯甲酸乙酯45.9g(40.4ml,0.423mol),保温在80ºC搅拌反应1h.TLC跟踪,反应毕冷至环境温度,减压蒸除过量的氯甲酸乙酯,剩余物加水450ml和甲苯适量,在60ºC下继续搅拌1h.用NaOH水溶液调至pH10,静置分层,分出有机相,水相再用甲苯提取,合并有机相,无水Na2SO4干燥,过滤,滤液减压浓缩,剩余物溶于乙腈中,用活性炭脱色,热过滤,滤液浓缩至结晶浆状物出现,冷至5ºC,结晶全部析出,过滤,干燥得白色固体氯雷他定[4-(8-氯-5,6-二氢-11H-苯并[5,6]环庚并[1,2-b]吡啶-11-亚基)-1-哌啶羧酸乙酯]42.2g,收率78.2%,mp134.5~136ºC,Rf0.51[展开剂:浓氨水/甲醇(1.5:100)]
2. 8-氯-6,11-二氢-11-(4-亚哌啶基)-5H-苯并[5,6]环庚并[1,2-b]吡啶(地洛他定)的合成
在反应瓶中加入乙醇305ml、KOH 150g(2.68mol)和氯雷他定[4-(8-氯-5,6-二氢-11H-苯并[5,6]环庚并[1,2-b]吡啶-11-亚基)-1-哌啶羧酸乙酯]39g(0.101mol),在N2保护下搅拌回流反应5~6h.当析出大量固体时即为反应终点$冷却后移至蒸馏装置减压浓缩回收乙醇,剩余物用盐水稀释,用乙酸乙酯提取3次$有机层合并,用水洗,无水Na2SO4干燥,过滤,滤液蒸除溶剂,得到固体8-氯-6,11-二氢-11-(4-亚哌啶基)-5H-苯并[5,6]环庚并[1,2-b]吡啶(地洛他定)粗品24.5g,收率77%,为白色固体,mp154~155 ºC.将粗品用甲基异丁基酮(MIBK)245ml控温在70~80 ºC溶解,若未全溶则补加MIBK适量,冷却加活性炭12.6g,保温搅拌(80ºC)20~30min.热过滤,滤液冷却析晶,过滤,干燥得8-氯-6,11-二氢-11-(4-亚哌啶基)-5H-苯并[5,6]环庚并[1,2-b]吡啶(地洛他定)纯品22.3g,精制收率91%,mp156.5~157.0 ºC.