制备方法

1. 6-氯-1,3-二氢-2H-吲哚-2-酮(I)和溴乙酸在多聚磷酸作用下，进行酰化反应，得到化合物(Ⅱ)。再和三乙基氢化硅及三氟乙酸，在室温下搅拌，得到化合物(Ⅲ)。最后和N-(3-苯并异噻唑基)哌嗪，在含碳酸钠的MIBK中反应。得到产物。 2. 2,5-二氯-4-甲基/硝基苯的制备在反应瓶中加入浓硫酸24ml和冰醋酸10ml,搅拌下用冰水浴冷却至10 oC,在10oC下一次性加入2,5-二氯甲苯18.7g(0.116mol),再在搅拌下于10oC滴加浓硫酸8.2ml和70%硝酸8.2ml的混合物(预先冷却后加入).10min内滴加完.滴毕,反应混合物慢慢升至室温,于室温下搅拌反应2h.然后将反应混合物冷至10oC(在冰浴冷却下),加入冰和二氯甲烷,静置分层,水层用二氯甲烷提取,合并有机层,用水洗涤2次,再用饱和的NaHCO3水溶液洗涤2次,用盐水洗涤1次.用无水MgSO4干燥,过滤,滤液在真空下蒸除溶剂,剩余物(粗品2,5-二氯-4-甲基/硝基苯)用异丙醇30ml结晶,得亮黄色固体2,5-二氯-4-甲基/硝基苯13.4g,收率56%.3. 2,5-二氯-4-(2-二甲基氨基乙烯基)-硝基苯的制备在反应瓶中加入上步反应制备的化合物2,5-二氯-4-甲基/硝基苯50g(0.24mol)、四氢呋喃(THF)200ml和叔丁氧基-双(二甲基氨基)甲烷63.3g(0.364mol),搅拌加热至回流,搅拌回流反应8h.将反应混合物冷却至室温,在搅拌下慢慢倾倒入己烷3000ml中,析出固体,过滤,得暗红色固体2,5-二氯-4-(2-二甲基氨基乙烯基)-硝基苯,经干燥得量为36.9g,收率58%,mp173~175oC.4. 2,5-二氯-4-(2-[4-(1,2-苯并异噻唑-3-基)-1-哌嗪基]乙烯基)硝基苯的制备在反应瓶中加入上步反应产物2,5-二氯-4-(2-二甲基氨基乙烯基)-硝基苯15g(0.057mol)、4-(1,2-苯并异噻唑-3-基)-哌嗪18.9g(0.086mol)和乙酸150ml,在室温下和N2保护下搅拌反应过夜.在搅拌下将浆状反应液倾倒入己烷300ml和异丙醇300ml的混合溶剂中,析出固体,过滤.滤饼用己烷洗涤,抽干,干燥,得砖红色固体2,5-二氯-4-(2-[4-(1,2-苯并异噻唑-3-基)-1-哌嗪基]乙烯基)硝基苯23.4g,收率93%,mp194~195 oC.5. 2,5-二氯-4-(2-[4-(1,2-苯并异噻唑-3-基)-1-哌嗪基]乙基)硝基苯的制备在反应瓶中加入上步制备的烯胺2,5-二氯-4-(2-[4-(1,2-苯并异噻唑-3-基)-1-哌嗪基]乙烯基)硝基苯22.5g(0.052mol)、1,2-二氯乙烷(1,2-DCE)340ml和乙酸17.8ml,在N2保护下搅拌分批加入三乙酰氧氢硼化钠21.9g(0.100mol),然后在室温下(N2保护)搅拌反应过夜.向反应混合物中加入碳酸钠水溶液,再加入乙酸乙酯300ml,充分搅拌后静置分层.水层用乙酸乙酯提取2次.合并有机层,依次用水洗、盐水洗,无水MgSO4干燥,过滤,滤液降温析晶(或适当浓缩到有少量固体析出后降温析晶),过滤,滤饼用乙腈重结晶,过滤,干燥,得2,5-二氯-4-(2-[4-(1,2-苯并异噻唑-3-基)-1-哌嗪基]乙基)硝基苯16.14g,收率71%,mp153~157oC.6. 5-氯-4-(2-[4-(1,2-苯并异噻唑-3-基) -1-哌嗪基]乙基)-2-(双-(甲氧羰基)甲基)-硝基苯的制备在反应瓶中加入上步制备的化合物2,5-二氯-4-(2-[4-(1,2-苯并异噻唑-3-基)-1-哌嗪基]乙基)硝基苯2.4g(5.5mol)、丙二酸二甲酯1.8g(13.7mol)和N-甲基吡咯烷(NMB)24ml,搅拌,用N2将混合液鼓泡,以除去氧气(鼓泡吹15min).一次性向该溶液中加入粉状KOH0.77g(13.7mol),加热至40~45oC,在该温度下保温搅拌反应5h.冷却至室温,加乙酸乙酯稀释,充分搅拌后,反应液用饱和氯化铵水溶液洗涤,然后用盐水洗涤.分取有机层,用无水MgSO4干燥.过滤,滤液蒸除溶剂,剩余物经快速硅胶柱色谱纯化[洗脱剂:乙酸乙酯/己烷(体积比4:6)], 得亮黄色固体5-氯-4-(2-[4-(1,2-苯并异噻唑-3-基) -1-哌嗪基]乙基)-2-(双-(甲氧羰基)甲基)-硝基苯1.32g,收率45%,mp128~131oC.7. 5-(2-[4-(1,2-苯并异噻唑-3-基)-1-哌嗪基]乙基)-4-氯-2-硝基苯乙酸的制备在反应瓶中加入上步制备的化合物5-氯-4-(2-[4-(1,2-苯并异噻唑-3-基)-1-哌嗪基]乙基)-2-(双-(甲氧羰基)甲基)-硝基苯4.4g(8.3mol)和3mol/L盐酸90ml,搅拌加热至回流,搅拌回流反应20h.冷却至析出沉淀完全,过滤,滤饼于真空下干燥,得5-(2-[4-(1,2-苯并异噻唑-3-基)-1-哌嗪基]乙基)-4-氯-2-硝基苯乙酸4g,收率95%,mp209~212oC.8. 5-[2-[4-(1,2-苯并异噻唑-3-基)-1-哌嗪基]乙基]-6-氯-1,3-二氢-2H-吲哚-2-酮(齐拉西酮)的合成在反应瓶中加入甲醇62ml,搅拌下冷至-10 oC,在N2保护下#慢慢滴入亚硫酰氯(SOCl2)1ml(13.5mol),滴毕,一次性加入上步反应产物5-(2-[4-(1,2-苯并异噻唑-3-基)-1-哌嗪基]乙基)-4-氯-2-硝基苯乙酸固体4g(一批量)(8.7mmol).移去冷却浴,将混合物加热至回流,搅拌回流反应3h.真空下蒸除反应液中甲醇,剩余物加入乙酸乙酯和碳酸钠水溶液,搅拌充分后静置分层,水溶液层用乙酸乙酯提取2次.合并有机层,用盐水洗涤,无水MgSO4干燥,过滤,滤液蒸除溶剂,得5-(2-[4-(1,2-苯并异噻唑-3-基)-1-哌嗪基]乙基)-4-氯-2-硝基苯乙酸酯的油状物3g,收率94%,直接用于下述反应.在反应瓶中加入上述制备的5-(2-[4-(1,2-苯并异噻唑-3-基)-1-哌嗪基]乙基)-4-氯-2-硝基苯乙酸酯的油状物2.4g(5mmol)、四氢呋喃(THF)24ml和乙醇24ml,搅拌溶解,加入水16ml和连二亚硫酸钠(Na2S2O4)2.03g(11.6mmol),将混合物加热至回流,搅拌回流反应10min后,固体物已溶解,再向反应混合物加入连二亚硫酸钠1.3g(7.5mmol)和水适量,将反应混合物置于蒸汽浴加热搅拌反应4h.冷却,加入6mol/L盐酸8.4ml,反应混合物再搅拌加热反应15min,(于蒸汽浴中加热).用Na2CO3将反应混合物调至碱性,析出固体过滤,滤饼用四氢呋喃重结晶得5-[2-[4-(1,2-苯并异噻唑-3-基)-1-哌嗪基]乙基]-6-氯-1,3-二氢-2H-吲哚-2-酮(齐拉西酮)0.8g,收率约40%.将齐拉西酮(游离碱)按常法用HCl气体的无水乙醇溶液或乙醚溶液处理即可制得其盐酸盐.

合成制备方法

1. 6-氯-1,3-二氢-2H-吲哚-2-酮(I)和溴乙酸在多聚磷酸作用下，进行酰化反应，得到化合物(Ⅱ)。再和三乙基氢化硅及三氟乙酸，在室温下搅拌，得到化合物(Ⅲ)。最后和N-(3-苯并异噻唑基)哌嗪，在含碳酸钠的MIBK中反应。得到产物。

2. 2,5-二氯-4-甲基/硝基苯的制备

在反应瓶中加入浓硫酸24ml和冰醋酸10ml,搅拌下用冰水浴冷却至10 ºC,在10ºC下一次性加入2,5-二氯甲苯18.7g(0.116mol),再在搅拌下于10ºC滴加浓硫酸8.2ml和70%硝酸8.2ml的混合物(预先冷却后加入).10min内滴加完.滴毕,反应混合物慢慢升至室温,于室温下搅拌反应2h.然后将反应混合物冷至10ºC(在冰浴冷却下),加入冰和二氯甲烷,静置分层,水层用二氯甲烷提取,合并有机层,用水洗涤2次,再用饱和的NaHCO3水溶液洗涤2次,用盐水洗涤1次.用无水MgSO4干燥,过滤,滤液在真空下蒸除溶剂,剩余物(粗品2,5-二氯-4-甲基/硝基苯)用异丙醇30ml结晶,得亮黄色固体2,5-二氯-4-甲基/硝基苯13.4g,收率56%.

3. 2,5-二氯-4-(2-二甲基氨基乙烯基)-硝基苯的制备

在反应瓶中加入上步反应制备的化合物2,5-二氯-4-甲基/硝基苯50g(0.24mol)、四氢呋喃(THF)200ml和叔丁氧基-双(二甲基氨基)甲烷63.3g(0.364mol),搅拌加热至回流,搅拌回流反应8h.将反应混合物冷却至室温,在搅拌下慢慢倾倒入己烷3000ml中,析出固体,过滤,得暗红色固体2,5-二氯-4-(2-二甲基氨基乙烯基)-硝基苯,经干燥得量为36.9g,收率58%,mp173~175ºC.

4. 2,5-二氯-4-(2-[4-(1,2-苯并异噻唑-3-基)-1-哌嗪基]乙烯基)硝基苯的制备

在反应瓶中加入上步反应产物2,5-二氯-4-(2-二甲基氨基乙烯基)-硝基苯15g(0.057mol)、4-(1,2-苯并异噻唑-3-基)-哌嗪18.9g(0.086mol)和乙酸150ml,在室温下和N2保护下搅拌反应过夜.在搅拌下将浆状反应液倾倒入己烷300ml和异丙醇300ml的混合溶剂中,析出固体,过滤.滤饼用己烷洗涤,抽干,干燥,得砖红色固体2,5-二氯-4-(2-[4-(1,2-苯并异噻唑-3-基)-1-哌嗪基]乙烯基)硝基苯23.4g,收率93%,mp194~195 ºC.

5. 2,5-二氯-4-(2-[4-(1,2-苯并异噻唑-3-基)-1-哌嗪基]乙基)硝基苯的制备

在反应瓶中加入上步制备的烯胺2,5-二氯-4-(2-[4-(1,2-苯并异噻唑-3-基)-1-哌嗪基]乙烯基)硝基苯22.5g(0.052mol)、1,2-二氯乙烷(1,2-DCE)340ml和乙酸17.8ml,在N2保护下搅拌分批加入三乙酰氧氢硼化

钠21.9g(0.100mol),然后在室温下(N2保护)搅拌反应过夜.向反应混合物中加入碳酸钠水溶液,再加入乙酸乙酯300ml,充分搅拌后静置分层.水层用乙酸乙酯提取2次.合并有机层,依次用水洗、盐水洗,无水MgSO4干燥,过滤,滤液降温析晶(或适当浓缩到有少量固体析出后降温析晶),过滤,滤饼用乙腈重结晶,过滤,干燥,得2,5-二氯-4-(2-[4-(1,2-苯并异噻唑-3-基)-1-哌嗪基]乙基)硝基苯16.14g,收率71%,mp153~157ºC.

6. 5-氯-4-(2-[4-(1,2-苯并异噻唑-3-基) -1-哌嗪基]乙基)-2-(双-(甲氧羰基)甲基)-硝基苯的制备

在反应瓶中加入上步制备的化合物2,5-二氯-4-(2-[4-(1,2-苯并异噻唑-3-基)-1-哌嗪基]乙基)硝基苯2.4g(5.5mol)、丙二酸二甲酯1.8g(13.7mol)和N-甲基吡咯烷(NMB)24ml,搅拌,用N2将混合液鼓泡,以除去氧气(鼓泡吹15min).一次性向该溶液中加入粉状KOH0.77g(13.7mol),加热至40~45ºC,在该温度下保温搅拌反应5h.冷却至室温,加乙酸乙酯稀释,充分搅拌后,反应液用饱和氯化铵水溶液洗涤,然后用盐水洗涤.分取有机层,用无水MgSO4干燥.过滤,滤液蒸除溶剂,剩余物经快速硅胶柱色谱纯化[洗脱剂:乙酸乙酯/己烷(体积比4:6)], 得亮黄色固体5-氯-4-(2-[4-(1,2-苯并异噻唑-3-基) -1-哌嗪基]乙基)-2-(双-(甲氧羰基)甲基)-硝基苯1.32g,收率45%,mp128~131ºC.

7. 5-(2-[4-(1,2-苯并异噻唑-3-基)-1-哌嗪基]乙基)-4-氯-2-硝基苯乙酸的制备

在反应瓶中加入上步制备的化合物5-氯-4-(2-[4-(1,2-苯并异噻唑-3-基)-1-哌嗪基]乙基)-2-(双-(甲氧羰基)甲基)-硝基苯4.4g(8.3mol)和3mol/L盐酸90ml,搅拌加热至回流,搅拌回流反应20h.冷却至析出沉淀完全,过滤,滤饼于真空下干燥,得5-(2-[4-(1,2-苯并异噻唑-3-基)-1-哌嗪基]乙基)-4-氯-2-硝基苯乙酸4g,收率95%,mp209~212ºC.

8. 5-[2-[4-(1,2-苯并异噻唑-3-基)-1-哌嗪基]乙基]-6-氯-1,3-二氢-2H-吲哚-2-酮(齐拉西酮)的合成

在反应瓶中加入甲醇62ml,搅拌下冷至-10 ºC,在N2保护下#慢慢滴入亚硫酰氯(SOCl2)1ml(13.5mol),滴毕,一次性加入上步反应产物5-(2-[4-(1,2-苯并异噻唑-3-基)-1-哌嗪基]乙基)-4-氯-2-硝基苯乙酸固体4g(一批量)(8.7mmol).移去冷却浴,将混合物加热至回流,搅拌回流反应3h.真空下蒸除反应液中甲醇,剩余物加入乙酸乙酯和碳酸钠水溶液,搅拌充分后静置分层,水溶液层用乙酸乙酯提取2次.合并有机层,用盐水洗涤,无水MgSO4干燥,过滤,滤液蒸除溶剂,得5-(2-[4-(1,2-苯并异噻唑-3-基)-1-哌嗪基]乙基)-4-氯-2-硝基苯乙酸酯的油状物3g,收率94%,直接用于下述反应.

在反应瓶中加入上述制备的5-(2-[4-(1,2-苯并异噻唑-3-基)-1-哌嗪基]乙基)-4-氯-2-硝基苯乙酸酯的油状物2.4g(5mmol)、四氢呋喃(THF)24ml和乙醇24ml,搅拌溶解,加入水16ml和连二亚硫酸钠(Na2S2O4)2.03g(11.6mmol),将混合物加热至回流,搅拌回流反应10min后,固体物已溶解,再向反应混合物加入连二亚硫酸钠1.3g(7.5mmol)和水适量,将反应混合物置于蒸汽浴加热搅拌反应4h.冷却,加入6mol/L盐酸8.4ml,反应混合物再搅拌加热反应15min,(于蒸汽浴中加热).用Na2CO3将反应混合物调至碱性,析出固体过滤,滤饼用四氢呋喃重结晶得5-[2-[4-(1,2-苯并异噻唑-3-基)-1-哌嗪基]乙基]-6-氯-1,3-二氢-2H-吲哚-2-酮(齐拉西酮)0.8g,收率约40%.

将齐拉西酮(游离碱)按常法用HCl气体的无水乙醇溶液或乙醚溶液处理即可制得其盐酸盐.