1.下列化合物在水中,和过量的氯乙基异氰酸酯在O*C反应。得到的产物,在0℃和酸性溶液中,用亚硝酸钠进行亚硝化,得福莫司汀。
2. 乙酰亚磷酸二乙酯的制备
在反应瓶中加入亚磷酸三乙酯86g(0.5mol)、乙酰氯7.85g(0.1mol), 室温搅拌反应18h. 减压蒸馏, 收集82~84 ºC/665Pa馏分, 得淡黄色油状液14.5g, 收率80.5%.
3. α-羟基亚氨基乙基磷酸二乙酯的制备
在反应瓶中加入乙酰亚磷酸二乙酯9.0g(0.05mol) 、盐酸羟胺4.17g(0.06mol) 、NaOH2.4g(0.06mol) 和水100ml, 室温搅拌反应24h. 反应液用二氯乙烷提取, 无水Na2SO4干燥,过滤,滤液浓缩蒸除溶剂, 得淡红色油状物α-羟基亚氨基乙基磷酸二乙酯7.1g, 收率72%.
4. α-氨基乙基磷酸二乙酯的制备
在反应瓶中加入4.9g(0.025mol) 、无水甲酸60ml, 和锌粉1.95g(0.03mol),在50~60 ºC搅拌反应3h. 过滤.滤液浓缩后加甲醇30ml稀释, 通氯化氢气体至饱和,放置过夜.反应液浓缩,二氯甲烷提取,干燥,过滤,滤液浓缩后得红色油状物4.7g, 收率87%.
5. 福莫司汀的合成
在反应瓶中加入α-氨基乙基磷酸二乙酯4.36g(0.02mol) 和二甲烷40ml, 冷至10 ºC后搅拌下加入2-氯乙基异氰酸酯3.2g(0.03mol), 搅拌反应2h, 加入无水甲酸50ml, 再分批加入NaNO24.2g(0.06mol), 搅拌反应1.5~2h, 反应液加水稀释,二氯甲烷提取,有机相用饱和的NaHCO3溶液洗,无水Na2SO4干燥, 过滤,滤液浓缩后过滤得土黄色固体,用异丙醇重结晶,得白色粉末状固体福莫司汀3.7g, 收率65%,mp93~95 ºC.