92.25g(0.5mo1)(S)-2-氨基-4-甲硫基丁酰胺溶于600ml二氯甲烷，在室温加入84g无水硫酸钠。然后冷至0℃，加入115gKOH和8.1g(0.025mo1)四丁基溴化铵在100ml二氯甲烷的溶液。在同样的温度下滴加77.5g(0.55mo1)4-氯丁酰氯在100ml二氯甲烷的溶液，在滴加过程中，不断地加入550ml二氯甲烷以稀释反应液。加毕，在0℃搅拌2h，然后加入29g KOH。再反应4.5h后，再加入29g KOH。过滤，滤液减压浓缩，剩余物经硅胶层析提纯(层开剂为：二氯甲烷-甲醇-氨水，95.5：4.5：0.2μ/μ/μ)，得66g(S)-α-[2-(甲硫基)乙基]-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺，为白色粉末，收率61%。
50g Raney Ni、386ml水和7g(0.0324mo1)(S)-α-[2-(甲硫基)乙基]-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺加到反应瓶中，在75℃搅拌1h。过滤，减压蒸出水。5.3g剩余物用60ml乙酸乙酯重结晶，得3.87g左乙拉西坦，熔点112～115℃，收率69%。
1. (S)-2-氨基丁酸甲酯的制备
在反应瓶中加入无水甲醇500ml,冷却到-10 ºC时滴加OCl2 63.5g(0.53mol)滴毕,于0~5ºC下分批加入(S)-2-氨基丁酸50g(0.485mol),加毕,自然升温至室温,搅拌下,当达到室温时,再搅拌反应24h.反应毕,于50ºC减压浓缩回收甲醇,得到白色固体L-甲巯氨酸甲酯盐酸盐.加入100ml水溶解,用浓氨水中和至pH8~9,用乙酸乙酯提取,有机层减压浓缩,得无色油状物(S)-2-氨基丁酸甲酯50.3g,收率88.6%.
2. (S)-4-[(1-甲氧羰基)丙基-氨基]丁酸乙酯的制备
在反应瓶中加入异丙醇510ml,搅拌下加入(S)-2-氨基丁酸甲酯50.3g(0.43mol),溶解后加入三乙胺50.0g(0.49mol),油浴加热至回流,滴加95%的4-溴丁酸乙酯98.5g(0.48mol),加毕,搅拌回流24h.[TLC跟踪,展开剂为乙酸乙酯/正己烷(1:1),Rf 0.38---原料,Rf 0.75---产物].当原料点消失后,反应毕.将反应混合物冷至室温,用6mol/L盐酸调pH至3~4,产生固体,加入二异丙基乙醚后过滤,固体物用饱和NaHCO3溶液溶解,乙酸乙酯提取,有机层用无水Na2SO4干燥,过滤,滤液浓缩,得无色油状物(S)-4-[(1-甲氧羰基)丙基-氨基]丁酸乙酯80.0g,收率81%.
3. (S)-2-(2-氧代-1-吡咯烷)丁酸甲酯的制备
在干燥的反应瓶中加入(S)-4-[(1-甲氧羰基)丙基-氨基]丁酸乙酯70.0g(0.3mol)和甲苯350ml,搅拌溶解,再加入2-羟基吡啶1.43g(0.015mol),油浴加热至回流,搅拌回流24h.反应毕,减压浓缩,得棕色油状物(S)-2-(2-氧代-1-吡咯烷)丁酸甲酯53g,收率95%.
4. 左乙拉西坦的合成
在反应瓶中加入甲醇500ml和去离子水33ml,冷却至0ºC,搅拌加入50.0g(0.27mol),溶解后通氨气至饱和,密闭反应瓶#在0~5ºC下搅拌反应96h[TLC跟踪,展开剂为乙酸乙酯/丙酮(3:1).产物Rf=0.28,原料Rf=0.6].原料点消失,反应结束,减压蒸馏,得黄色固体左乙拉西坦粗品41.5g,收率90.2%.
将左乙拉西坦粗品41.5g溶于丙酮350ml,搅拌加热溶解,加入活性炭适量,搅拌回流20min,趁热过滤,滤液冷却到0ºC析晶,过滤,得左乙拉西坦白色晶体31.1g,收率75%,mp116~117ºC.产品纯度(HPLC)99.8%,含量99.5%,干燥失重0.3%.