1,-环己烷-7,酸单甲酯(I)和溶于含三乙胺的丙酮中的氯甲酸乙酯及溶于水的叠氮钠反应,成的产物(Ⅱ)在20%盐酸中回流3h,到加巴喷丁.
1. 1,1-二氯螺[3.5]-2-壬酮的制备
在反应瓶中加入亚甲基环己烷9.6g(100mmol)、锌粉7.68g(120mmol)和无水乙醚400ml,在剧烈搅拌下慢慢滴加三氯乙酰氯22g(120mmol)的无水乙醚100ml溶液,加毕,连续剧烈搅拌3h.反应过程温度由20ºC逐渐升至40ºC.滤除过量的锌粉,滤液依次用饱和氯化铵溶液、碳酸氢钠溶液、食盐水洗涤,有机相用无水MgSO4干燥,过滤,滤液蒸除乙醚,得浅黄色液体1,1-二氯螺[3.5]-2-壬酮19.4g,收率94%.
2. 螺[3.5]-2-壬酮的制备
在反应瓶中加入1,1-二氯螺[3.5]-2-壬酮9.7g(46.75mmol)、锌粉9.6g(150mmol)和冰醋酸100ml,搅拌混合,于室温下搅拌反应10h(HTLC跟踪确认反应完全).将反应液抽滤#滤液用250ml水稀释后,用正己烷(100ml×3)提取,分相,有机相合并后依次用NaHCO3溶液、饱和食盐水洗涤,无水MgSO4干燥,过滤,滤液蒸除溶剂,得浅黄色油状物螺[3.5]-2-壬酮6g,收率92%.
3. 2-氮杂-螺[4.5]-3-癸酮的制备
在反应瓶中加入螺[3.5]-2-壬酮3.83g(25mmol)和甲酸50ml,保持室温条件#搅拌下慢慢加入羟胺-O-磺酸5g(37.5mmol), 搅拌至透明后#搅拌回流4.5h.TLC跟踪确认反应完全后#将反应液冷至室温#倒入饱和NaHCO3溶液250ml中#用氯仿(75ml×3) 提取#有机相用饱和食盐水洗涤#无水MgSO4干燥$过滤#滤液蒸除溶剂#得黄色油状物#再经硅胶柱色谱[洗脱剂:正己烷/乙酸乙酯,体积比(1:4)~(2:1)] 纯化#得浅黄色固体2-氮杂-螺[4.5]-3-癸酮2g,收率52%,mp86.3~87.8 ºC(文献[7]报道mp88~89 ºC).
4. 加巴喷丁盐酸盐的制备
在反应瓶中加入2-氮杂-螺[4.5]-3-癸酮1.53g(10mmol)和6mol/L盐酸100ml,搅拌回流9h.减压蒸除溶剂,得白色固体,用异丙醇洗涤,抽干,干燥得白色固体2-氮杂-螺[4.5]-3-癸酮1.73g,收率83%.所得异丙醇溶液蒸干,用乙酸乙酯2339&溶解,水100ml洗两次,无水MgSO4干燥,过滤#滤液蒸干回收中间体150mg,其收率10%,mp123.6~124.8 ºC.
5. 加巴喷丁的合成
在反应瓶中将加巴喷丁盐酸盐加入,加水搅拌加热溶解并用Na2CO3调pH至7.4~75左右,减压浓缩至少量白色固体出现,冷却,置于冰箱析晶,过滤干燥则得加巴喷丁,收率90%左右,母液可以套用.用乙醇/乙醚重结晶mp162~166 ºC.