制备方法

将940g 6-羟基-2-羟甲基-2,5,7,8-四甲基色满溶于3.5L DMF中,在冰浴冷却和搅拌下,分批加入96g 95%的NaIt,搅拌1h后,加入460ml苯甲酰氯在2.0L甲苯中的溶液。移去冰浴,搅拌过夜。加入5kg冰,用1.5L乙酸乙酯萃取3次。萃取液干燥后浓缩,剩余物溶于200ml乙酸乙酯,加入4L异己烷,在室温下搅拌。过滤收集析出的沉淀,用异己烷洗,在40℃真空干燥,得1167g 6-苯甲酰氧基-2-羟甲基-2,5,7,8-四甲基色满,mp73～74℃,收率90%。 将326.4g 6-苯甲酰氧基-2-羟甲基-2,5,7,8-四甲基色满溶于1.6L无水吡啶,在冰浴冷却和搅拌下,滴加164.1ml三氟甲磺酸酐。滴毕,在此温度下搅拌1h。加入1.5kg冰,用稀盐酸调至Ph值3,然后用1.5L乙酸乙酯萃取2次。萃取液干燥后浓缩,剩余物加入2L异己烷。过滤收集析出的沉淀,得320.1g 6-苯甲酰氧基-2-(三氟甲磺酰氧基甲基)-2,5,7,8-四甲基色满,mp 89～90℃,收率70%。 91.7g 6-苯甲酰氧基-2-(三氟甲磺酰氧基甲基)-2,5,7,8-四甲基色满和24.4g 4-羟基苯甲醛溶于200rnl DMF,加入54g碳酸钾,在室温搅拌过夜。加入1kg冰,用2mol/L盐酸酸化,乙酸乙酯萃取。萃取液干燥后浓缩,得83.5g油状的化合物(Ⅰ),收率97%。 121g化合物(Ⅰ)、39.5g 2,4-噻唑烷二酮和86.1g无水乙酸钠,在150℃加热2h。冷却后加入500rnl水,用1L乙酸乙酯萃取2次。萃取液干燥后浓缩,剩余物溶于200ml甲醇,一起加热,冷却析出沉淀,过滤收集,在50℃干燥。得136g化合物(Ⅱ),mp 145～147℃,收率91%。 119g化合物(Ⅱ)溶于1L THF和1L甲醇的混合液中,在室温加入53.5g镁屑,可加入小量碘以激发反应。在35℃反应2h后,再回流1h。浓缩,剩余物溶于500ml水,酸化,用300ml乙酸乙酯萃取2次。萃取液干燥后浓缩,剩余物悬浮于500ml水中,搅拌2h。过滤收集沉淀,将其溶于1:1的异己烷和乙酸乙酯混合液中,并以此作为展开剂在硅胶柱上进行层析。得到的结晶在50℃干燥,得99.6g化合物(Ⅲ),mp 97～100℃,收率83%。 53g化合物(Ⅲ)和265g吡啶盐酸盐,一起在150℃加热60min至全溶。冷却后加入100ml水,用50ml 2mol/L用100ml乙酸乙酯萃取3次,干燥,浓缩。用丙酮和异己烷结晶,得38.4g曲格列酮,mp 183-186℃,收率87%。

合成制备方法

将940g 6-羟基-2-羟甲基-2，5，7，8-四甲基色满溶于3.5L DMF中，在冰浴冷却和搅拌下，分批加入96g 95%的NaIt，搅拌1h后，加入460ml苯甲酰氯在2.0L甲苯中的溶液。移去冰浴，搅拌过夜。加入5kg冰，用1.5L乙酸乙酯萃取3次。萃取液干燥后浓缩，剩余物溶于200ml乙酸乙酯，加入4L异己烷，在室温下搅拌。过滤收集析出的沉淀，用异己烷洗，在40℃真空干燥，得1167g 6-苯甲酰氧基-2-羟甲基-2，5，7，8-四甲基色满，mp73～74℃，收率90%。
将326.4g 6-苯甲酰氧基-2-羟甲基-2，5，7，8-四甲基色满溶于1.6L无水吡啶，在冰浴冷却和搅拌下，滴加164.1ml三氟甲磺酸酐。滴毕，在此温度下搅拌1h。加入1.5kg冰，用稀盐酸调至Ph值3，然后用1.5L乙酸乙酯萃取2次。萃取液干燥后浓缩，剩余物加入2L异己烷。过滤收集析出的沉淀，得320.1g 6-苯甲酰氧基-2-(三氟甲磺酰氧基甲基)-2，5，7，8-四甲基色满，mp 89～90℃，收率70%。
91.7g 6-苯甲酰氧基-2-(三氟甲磺酰氧基甲基)-2，5，7，8-四甲基色满和24.4g 4-羟基苯甲醛溶于200rnl DMF，加入54g碳酸钾，在室温搅拌过夜。加入1kg冰，用2mol/L盐酸酸化，乙酸乙酯萃取。萃取液干燥后浓缩，得83.5g油状的化合物(Ⅰ)，收率97%。
121g化合物(Ⅰ)、39.5g 2，4-噻唑烷二酮和86.1g无水乙酸钠，在150℃加热2h。冷却后加入500rnl水，用1L乙酸乙酯萃取2次。萃取液干燥后浓缩，剩余物溶于200ml甲醇，一起加热，冷却析出沉淀，过滤收集，在50℃干燥。得136g化合物(Ⅱ)，mp 145～147℃，收率91%。
119g化合物(Ⅱ)溶于1L THF和1L甲醇的混合液中，在室温加入53.5g镁屑，可加入小量碘以激发反应。在35℃反应2h后，再回流1h。浓缩，剩余物溶于500ml水，酸化，用300ml乙酸乙酯萃取2次。萃取液干燥后浓缩，剩余物悬浮于500ml水中，搅拌2h。过滤收集沉淀，将其溶于1：1的异己烷和乙酸乙酯混合液中，并以此作为展开剂在硅胶柱上进行层析。得到的结晶在50℃干燥，得99.6g化合物(Ⅲ)，mp 97～100℃，收率83%。
53g化合物(Ⅲ)和265g吡啶盐酸盐，一起在150℃加热60min至全溶。冷却后加入100ml水，用50ml 2mol/L用100ml乙酸乙酯萃取3次，干燥，浓缩。用丙酮和异己烷结晶，得38.4g曲格列酮，mp 183-186℃，收率87%。

 

用途简介

噻唑烷酮类口服抗高血糖药。用于因产生耐受而单独使用胰岛素难控制的Ⅱ型糖尿病。

用途

噻唑烷酮类口服抗高血糖药。用于因产生耐受而单独使用胰岛素难控制的Ⅱ型糖尿病。

WGK_Germany：

2
德国有关水污染物质的分类清单

安全说明：

S22-S24/25

RTECS号：

XJ5813130

安全标志：

S22:不要吸入粉尘。
S24/25:防止皮肤和眼睛接触。

CHEMICAL IDENTIFICATION

RTECS NUMBER :

XJ5813130

CHEMICAL NAME :

2,4-Thiazolidinedione, 5-((4-((3,4-dihydro-6-hydroxy-2,5,7,8-tetramethyl-2H- 1-benzopyran-2-yl)met hoxy)phenyl)methyl)-

CAS REGISTRY NUMBER :

97322-87-7

LAST UPDATED :

199806

DATA ITEMS CITED :

7

MOLECULAR FORMULA :

C24-H27-N-O5-S

MOLECULAR WEIGHT :

441.58

HEALTH HAZARD DATA

ACUTE TOXICITY DATA

TYPE OF TEST :

LD50 - Lethal dose, 50 percent kill

ROUTE OF EXPOSURE :

Oral

SPECIES OBSERVED :

Rodent - rat

DOSE/DURATION :

>5 gm/kg

TOXIC EFFECTS :

Details of toxic effects not reported other than lethal dose value

REFERENCE :

IYKEDH Iyakuhin Kenkyu. Study of Medical Supplies. (Nippon Koteisho Kyokai, 12-15, 2-chome, Shibuya, Shibuya-ku, Tokyo 150, Japan) V.1- 1970- Volume(issue)/page/year: 26,953,1995

TYPE OF TEST :

LD50 - Lethal dose, 50 percent kill

ROUTE OF EXPOSURE :

Intraperitoneal

SPECIES OBSERVED :

Rodent - rat

DOSE/DURATION :

>4 gm/kg

TOXIC EFFECTS :

Details of toxic effects not reported other than lethal dose value

REFERENCE :

IYKEDH Iyakuhin Kenkyu. Study of Medical Supplies. (Nippon Koteisho Kyokai, 12-15, 2-chome, Shibuya, Shibuya-ku, Tokyo 150, Japan) V.1- 1970- Volume(issue)/page/year: 26,953,1995

TYPE OF TEST :

LD - Lethal dose

ROUTE OF EXPOSURE :

Oral

SPECIES OBSERVED :

Rodent - mouse

DOSE/DURATION :

>300 mg/kg

TOXIC EFFECTS :

Details of toxic effects not reported other than lethal dose value

REFERENCE :

EPXXDW European Patent Application. (U.S. Patent and Trademark Office, Foreign Patents, Washington, DC 20231) Volume(issue)/page/year: #439321

TYPE OF TEST :

LD50 - Lethal dose, 50 percent kill

ROUTE OF EXPOSURE :

Intraperitoneal

SPECIES OBSERVED :

Rodent - mouse

DOSE/DURATION :

>5 gm/kg

TOXIC EFFECTS :

Details of toxic effects not reported other than lethal dose value

REFERENCE :

IYKEDH Iyakuhin Kenkyu. Study of Medical Supplies. (Nippon Koteisho Kyokai, 12-15, 2-chome, Shibuya, Shibuya-ku, Tokyo 150, Japan) V.1- 1970- Volume(issue)/page/year: 26,953,1995 ** OTHER MULTIPLE DOSE TOXICITY DATA **

TYPE OF TEST :

TDLo - Lowest published toxic dose

ROUTE OF EXPOSURE :

Oral

SPECIES OBSERVED :

Rodent - rat

DOSE/DURATION :

4550 mg/kg/13W-I

TOXIC EFFECTS :

Liver - other changes Liver - changes in liver weight

REFERENCE :

TOXID9 Toxicologist. (Soc. of Toxicology, Inc., 475 Wolf Ledge Parkway, Akron, OH 44311) V.1- 1981- Volume(issue)/page/year: 36(1,pt2),273,1997

TYPE OF TEST :

TDLo - Lowest published toxic dose

ROUTE OF EXPOSURE :

Oral

SPECIES OBSERVED :

Rodent - mouse

DOSE/DURATION :

36400 mg/kg/13W-I

TOXIC EFFECTS :

Cardiac - changes in heart weight Blood - changes in bone marrow (not otherwise specified) Related to Chronic Data - changes in testicular weight

REFERENCE :

TOXID9 Toxicologist. (Soc. of Toxicology, Inc., 475 Wolf Ledge Parkway, Akron, OH 44311) V.1- 1981- Volume(issue)/page/year: 36(1,pt2),273,1997

TYPE OF TEST :

TDLo - Lowest published toxic dose

ROUTE OF EXPOSURE :

Oral

SPECIES OBSERVED :

Primate - monkey

DOSE/DURATION :

109 gm/kg/52W-I

TOXIC EFFECTS :

Liver - changes in liver weight Blood - normocytic anemia Blood - changes in serum composition (e.g. TP, bilirubin, cholesterol)

REFERENCE :

TOXID9 Toxicologist. (Soc. of Toxicology, Inc., 475 Wolf Ledge Parkway, Akron, OH 44311) V.1- 1981- Volume(issue)/page/year: 36(1,pt2),273,1997

毒理学数据：

    1、  急性毒性： 大鼠经口LD50：>5mg/kg；大鼠腹膜腔LD50：>4mg/kg；小鼠经口LD：>300mg/kg；小鼠腹膜腔LD50：>5mg/kg；

计算化学数据

1.疏水参数计算参考值（XlogP）:5.1

2.氢键供体数量:2

3.氢键受体数量:6

4.可旋转化学键数量:5

5.互变异构体数量:45

6.拓扑分子极性表面积110

7.重原子数量:31

8.表面电荷:0

9.复杂度:681

10.同位素原子数量:0

11.确定原子立构中心数量:0

12.不确定原子立构中心数量:2

13.确定化学键立构中心数量:0

14.不确定化学键立构中心数量:0

15.共价键单元数量:1