喜树碱的化学性质
| 化学文摘号 |
7689-03-4 |
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| PubChem 编号 |
24360 |
外貌 |
黄色粉末 |
| 公式 |
C20H16N2O4 |
体重 |
348.4 |
| 化合物类型 |
生物碱 |
贮存 |
在 -20°C 下干燥 |
| 同义词 |
喜树碱；(S)-(+)-喜树碱；CPT |
| 溶解度 |
DMSO : 7.69 mg/mL (22.08 mM; 需要超声波)
H2O : < 0.1 mg/mL (不溶) |
| SMILES |
CCC1(C2=C(COC1=O)C(=O)N3CC4=CC5=CC=CC=C5N=C4C3=C2)O |
| 标准InChIKey |
VSJKWCGYPAHWDS-FQEVSTJZSA-N |
| 标准InChI |
InChI=1S/C20H16N2O4/c1-2-20(25)14-8-16-17-12(7-11-5-3-4-6-15(11)21-17)9-22(16) 18(23)13(14)10-26-19(20)24/h3-8,25H,2,9-10H2,1H3/t20-/m0/s1 |
| 一般提示 |
为了获得更高的溶解度，请将管加热至 37 ℃ 并在超声波槽中摇晃片刻。原液可在 -20℃ 以下保存数月。
我们建议您当天配制和使用该溶液。但是，如果测试计划需要，可以提前配制原液，并且原液必须密封并保存在 -20℃ 以下。一般情况下，原液可以保存数月。
使用前，我们建议您将小瓶在室温下放置至少一个小时后再打开。 |
| 关于包装 |
1. 产品包装在运输过程中可能会被颠倒，导致高纯度化合物粘附在瓶颈或瓶盖上。将瓶从包装中取出，轻轻摇晃，直到化合物沉到瓶底。
2. 对于液体产品，请以 500xg 的速度离心，使液体聚集到瓶底。
3. 尽量避免实验过程中的丢失或污染。 |
| 运输条件 |
根据客户要求包装（5mg、10mg、20mg 及以上）。 |
喜树碱的来源
喜树树皮
喜树碱的生物活性
| 描述 |
喜树碱是 DNA 拓扑异构酶 I (Topo I) 的特异性抑制剂，IC50 为 0.68 μM；它是一种新型生物碱白血病和肿瘤抑制剂，是哺乳动物细胞中核酸合成的强效抑制剂，也是染色体 DNA 链断裂的强效诱导剂。喜树碱及其类似物可减少淀粉样蛋白-β 的产生和淀粉样蛋白-β42 诱导的 IL-1β 的产生。 |
| 目标 |
β淀粉样蛋白 | p53 | 白细胞介素受体 | 拓扑异构酶 |
| 体外 |
喜树碱及其类似物可减少淀粉样蛋白-β的产生和淀粉样蛋白-β42诱导的IL-1β的产生。[Pubmed：25096614 ]
J Alzheimers Dis.2015；43（2）：465-77。
天然产物化合物正成为阿尔茨海默病 (AD) 治疗中很有前途的替代药物/工具。
方法与结果：
从内部天然产物库中，我们筛选出了 17 个化合物，它们对淀粉样蛋白-β (Aβ) 的产生有抑制作用，IC50 低于 10 μM，且不会引起明显的毒性。在这些化合物中，喜树碱(CPT) 及其类似物对淀粉样蛋白-β 1-42 (Aβ42) 有抑制作用，在 HEKsw 细胞和 SHSY5Ysw 细胞中的 IC50 值在纳摩尔范围内。进一步的研究表明，CPT 及其类似物通过 p53 依赖性途径抑制 Aβ42。同时，CPT 及其类似物还可以抑制 Aβ42 诱导的 THP-1 细胞中 IL-1β 的产生。
结论：
综上所述，我们的结果表明 CPT 及其类似物将是治疗 AD 的有前途的候选药物。
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| 体内 |
磁性微乳剂的开发与评估：将喜树碱靶向递送至患有乳腺癌的 BALB/c 小鼠的工具。[Pubmed：25119147 ]
J Drug Target.2014 年 12 月；22（10）：913-26。
开发和评估喜树碱负载微乳剂 (ME) 和磁性微乳剂 (MME)，用于被动/主动靶向递送至患有乳腺癌的 BALB/c 小鼠。
方法和结果：
基于伪三元相图，使用苯甲醇：Captex 300 (3:1)、TPGS：Tween 80 (2:1) 和水开发喜树碱负载微乳剂和磁性微乳剂。此外，表征了它们的液滴尺寸分布、磁化率和液滴尺寸在血浆中的影响，并评估了体外和体内靶向潜力、药物释放、溶血潜力、细胞毒性、遗传毒性、体内生物分布和内酯环稳定性。载药 ME 表现出均匀的液滴分布、延长的药物释放（24 小时 76.07 ± 4.30%）、可接受的溶血活性水平（<20%）、对 MCF-7 癌细胞有显著的细胞毒性（129 ± 3.9 ng/mL）且对淋巴细胞的 DNA 损伤较低。在 4T1 乳腺癌诱发的 BALB/c 小鼠中证实了 MME 的靶向潜力。在引入外部磁场后，MME 在靶组织处的浓度更高。体内生物分布研究证实 MME 和 ME 分别对乳腺癌主动靶向 5067.56 ± 354.72 ng/gm喜树碱和被动靶向 1677.58 ± 134.20 ng/gm 喜树碱。内酯稳定性研究表明，24 小时内约 80% 的内酯稳定。
结论：
开发的 ME 和 MME 可以作为有效靶向乳腺癌组织的有前途的纳米载体。
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喜树碱的协议
| 激酶测定 |
喜树碱通过哺乳动物 DNA 拓扑异构酶 I 诱导蛋白质连接的 DNA 断裂。[Pubmed：2997227 ]
喜树碱纳米颗粒结合物CRLX101治疗癌症的药效学和药物基因组学研究。[Pubmed：24768630 ]
纳米医学。2014 年 10 月；10(7):1477-86。
CRLX101 是一种由环糊精基聚合物分子和喜树碱组成的纳米药物。CRLX101 纳米颗粒旨在在较长时间内浓缩并在肿瘤中 缓慢释放喜树碱。
方法和结果：
对接受 CRLX101 治疗前后的晚期实体恶性肿瘤患者的肿瘤活检和血液样本进行免疫组织化学和药物基因组学分析。CRLX101 治疗后，拓扑异构酶 1、Ki-67、CaIX、CD31 和 VEGF 的表达降低。这些蛋白质的表达与患者的生存时间成反比。药物代谢酶和转运蛋白 (DMET) 阵列显示患者的等位基因频率与全球人群相似，且没有任何 SNP 与毒性相关。结果表明，观察到的较低毒性不太可能是由于 SNP 的基因型不同。 CRLX101 在大量治疗或难治性实体瘤恶性肿瘤中表现出良好的抗肿瘤活性，这可能是通过抑制增殖和血管生成与肿瘤生长抑制相关的。临床编辑：在这项癌症治疗研究中，从患者身上采集的临床样本接受了免疫组织化学和药物基因组学分析。
结论：使用喜树碱
缓释纳米颗粒结合 物 CRLX101 治疗后，与患者生存期成反比的关键蛋白表达降低。这种在大量治疗和难治性实体瘤中的抗肿瘤活性有望成为一种新的治疗方法。
生物化学杂志。 1985 年 11 月 25 日；260(27)：14873-8。
喜树碱是一种细胞毒性药物，是哺乳动物细胞中核酸合成的强效抑制剂，也是染色体 DNA 链断裂的强效诱导剂。
方法和结果：
平衡透析和解旋测量均未表明喜树碱和纯化的 DNA 之间存在任何相互作用。然而，喜树碱在含有纯化的哺乳动物 DNA 拓扑异构酶 I 的反应中诱导大量单链 DNA 断裂。体外 DNA 断裂是即时且可逆的。对喜树碱诱导的 DNA 断裂的分析表明，拓扑异构酶 I 与断裂 DNA 的 3' 端共价连接。此外，喜树碱能抑制哺乳动物 DNA 拓扑异构酶 I 的催化活性。我们认为喜树碱能阻断哺乳动物 DNA 拓扑异构酶 I 的断裂-重聚反应的重新连接步骤。这种阻断会导致可裂解复合物的积累，该复合物类似于真核 DNA 拓扑异构酶 I 的瞬时中间体。
结论：
体内观察到的核酸合成的抑制和 DNA 链断裂的诱导可能与这种药物诱导的可裂解复合物的形成有关。
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制备喜树碱储备溶液
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1毫克 |
5毫克 |
10毫克 |
20毫克 |
25 毫克 |
| 1 毫米 |
2.8703 毫升 |
14.3513 毫升 |
28.7026 毫升 |
57.4053 毫升 |
71.7566 毫升 |
| 5 毫米 |
0.5741 毫升 |
2.8703 毫升 |
5.7405 毫升 |
11.4811 毫升 |
14.3513 毫升 |
| 10 毫米 |
0.287 毫升 |
1.4351 毫升 |
2.8703 毫升 |
5.7405 毫升 |
7.1757 毫升 |
| 50 毫米 |
0.0574 毫升 |
0.287 毫升 |
0.5741 毫升 |
1.1481 毫升 |
1.4351 毫升 |
| 100 毫米 |
0.0287 毫升 |
0.1435 毫升 |
0.287 毫升 |
0.5741 毫升 |
0.7176 毫升 |
| *注：如果您在实验过程中，需要对样品进行稀释，以上稀释数据仅供参考，一般情况下，在较低的浓度下可以获得更好的溶解度 |
喜树碱的背景知识
喜树碱是拓扑异构酶I的选择性抑制剂，IC50值为679 nM [1]。
喜树碱可诱导 SMMC-7721、MCF-7 和 HCT-116 肿瘤细胞死亡。据报道，喜树碱通过 AMPK-TSC2-mT通路诱导自噬，同时通过 ATM-Chk2-p53-p21 通路诱导过早衰老 [2]。
研究表明，喜树碱在（非小细胞肺癌）NSCLC异种移植中具有抗肿瘤活性。研究表明，喜树碱诱导的DNA损伤会导致H2AX（γH2AX）磷酸化。先前的研究还表明，喜树碱治疗的癌细胞中Top1的表达降低[3]。
参考文献：
[1] Luzzio MJ1，Besterman JM，Emerson DL，Evans MG，Lackey K，Leitner PL，McIntyre G，Morton B，Myers PL，Peel M 等。新型水溶性喜树碱衍生物作为拓扑异构酶 I 特异性抑制剂的合成及其抗肿瘤活性。J Med Chem. 1995 年 2 月 3 日；38(3)：395-401。
[2] Zhang JW1，Zhang SS1，Song JR2，Sun K3，Zong C1，Zhao QD1，Liu WT1，Li R1，Wu MC1，Wei LX4。自噬抑制使人结直肠癌细胞低剂量喜树碱诱导的早衰转变为凋亡。Biochem Pharmacol. 2014 年 5 月 22 日。pii：S0006-2952(14)00286-X。
[3] Tsakalozou E1、Adane ED、Liang Y、Arnold SM、Leggas M。脂溶性喜树碱类似物 AR-67 在非小细胞肺癌异种移植和人类中的长期给药。Cancer Chemother Pharmacol。2014 年 5 月 8 日。[电子版先行印刷
喜树碱参考文献
喜树碱通过哺乳动物 DNA 拓扑异构酶 I 诱导蛋白质连接的 DNA 断裂。[Pubmed：2997227 ]
生物化学杂志。 1985 年 11 月 25 日；260(27)：14873-8。
喜树碱是一种细胞毒性药物，是哺乳动物细胞中核酸合成的强效抑制剂，也是染色体 DNA 链断裂的强效诱导剂。平衡透析和解旋测量均未表明喜树碱和纯化的 DNA 之间存在任何相互作用。然而，喜树碱在含有纯化的哺乳动物 DNA 拓扑异构酶 I 的反应中诱导大量单链 DNA 断裂。体外 DNA 断裂是即时且可逆的。对喜树碱诱导的 DNA 断裂的分析表明，拓扑异构酶 I 与断裂 DNA 的 3' 端共价连接。此外，喜树碱还能抑制哺乳动物 DNA 拓扑异构酶 I 的催化活性。我们认为喜树碱能阻断哺乳动物 DNA 拓扑异构酶 I 的断裂-重聚反应的重新连接步骤。这种阻断会导致可裂解复合物的积累，该复合物类似于真核 DNA 拓扑异构酶 I 的瞬时中间体。体内观察到的核酸合成的抑制和 DNA 链断裂的诱导可能与这种药物诱导的可裂解复合物的形成有关。
拓扑异构酶 I 抑制剂：喜树碱及其他。[Pubmed：16990856 ]
Nat Rev Cancer.2006年10月；6（10）：789-802。
核 DNA 拓扑异构酶 I (TOP1) 是人体必需的酶。它是生物碱喜树碱的唯一已知靶点，强效抗癌药物伊立替康和拓扑替康就是从喜树碱衍生而来的。由于喜树碱与 TOP1-DNA 复合物的界面结合，因此它们代表了可逆捕获大分子复合物的界面抑制剂的典范。正在开发几种喜树碱和非喜树碱衍生物，以进一步提高抗肿瘤活性并减少副作用。本文回顾了肿瘤对 TOP1 抑制剂反应的机制和分子决定因素，并根据目前对与 TOP1 介导的 DNA 损伤相关的修复和检查点通路的了解，考虑 TOP1 抑制剂与其他药物的合理组合。
磁性微乳剂的开发与评估：将喜树碱靶向递送至患有乳腺癌的 BALB/c 小鼠的工具。[Pubmed：25119147 ]
J Drug Target.2014 年 12 月；22（10）：913-26。
目的：开发和评估喜树碱负载微乳剂 (ME) 和磁性微乳剂 (MME)，用于对患有乳腺癌的 BALB/c 小鼠进行被动/主动靶向递送。方法：基于伪三元相图，使用苯甲醇：Captex 300 (3:1)、TPGS：Tween 80 (2:1) 和水开发喜树碱负载微乳剂和磁性微乳剂。此外，表征了它们的液滴尺寸分布、磁化率和液滴尺寸在血浆中的影响，并评估了体外和体内靶向潜力、药物释放、溶血潜力、细胞毒性、遗传毒性、体内生物分布和内酯环稳定性。结果：载药 ME 液滴分布均匀，药物释放延长（24 小时 76.07 +/- 4.30%），溶血活性可接受（<20%），对 MCF-7 癌细胞有显著的细胞毒性（129 +/- 3.9 ng/mL），对淋巴细胞的 DNA 损伤低。在 4T1 乳腺癌诱发的 BALB/c 小鼠中证实了 MME 的靶向潜力。在引入外部磁场后，MME 在靶组织处的浓度更高。体内生物分布研究证实 MME 和 ME 分别对乳腺癌主动靶向 5067.56 +/- 354.72 ng/gm 和被动靶向 1677.58 +/- 134.20 ng/gm喜树碱。内酯稳定性研究表明，24 小时内约 80% 的内酯稳定。结论：开发的 ME 和 MME 可以作为有效靶向乳腺癌组织的有前途的纳米载体。
喜树碱及其类似物可减少淀粉样β蛋白的产生和淀粉样β42诱导的IL-1β的产生。[Pubmed：25096614 ]
J Alzheimers Dis.2015；43（2）：465-77。
天然产物衍生的化合物正在成为阿尔茨海默病 (AD) 治疗中很有前途的替代药物/工具。从内部天然产物库中，我们筛选出了 17 个化合物，它们对淀粉样蛋白-β (Abeta) 的产生具有抑制作用，IC50 低于 10 muM，且不会引起明显的毒性。在这些化合物中，喜树碱(CPT) 及其类似物对淀粉样蛋白-β 1-42 (Abeta42) 表现出抑制作用，在 HEKsw 细胞和 SHSY5Ysw 细胞中的 IC50 值在纳摩尔范围内。进一步的研究表明，CPT 及其类似物通过 p53 依赖性途径抑制 Abeta42。同时，CPT 及其类似物还可以抑制 Abeta42 诱导的 THP-1 细胞中的 IL-1beta 产生。总之，我们的结果表明 CPT 及其类似物将是治疗 AD 的有希望的候选药物。
喜树碱纳米颗粒结合物CRLX101治疗癌症的药效学和药物基因组学研究。[Pubmed：24768630 ]
纳米医学。2014 年 10 月；10(7):1477-86。
CRLX101 是一种由环糊精基聚合物分子和喜树碱组成的纳米药物。CRLX101 纳米颗粒旨在在较长时间内浓缩并在肿瘤中缓慢释放喜树碱。对晚期实体恶性肿瘤患者在接受 CRLX101 治疗前后的肿瘤活检和血液样本进行免疫组织化学和药物基因组学分析。CRLX101 治疗后，拓扑异构酶 1、Ki-67、CaIX、CD31 和 VEGF 的表达降低。这些蛋白质的表达与患者的生存期成反比。药物代谢酶和转运蛋白 (DMET) 阵列显示，患者的等位基因频率与全球人群相似，且没有任何 SNP 与毒性相关。结果表明，观察到的较低毒性不太可能是由于 SNP 的基因型不同造成的。 CRLX101 在大量治疗或难治性实体瘤恶性肿瘤中表现出良好的抗肿瘤活性，这可能是通过抑制增殖和血管生成与肿瘤生长抑制相关的。临床编辑：在这项癌症治疗研究中，从患者身上采集的临床样本接受了免疫组织化学和药物基因组学分析。使用喜树碱缓释纳米颗粒结合物 CRLX101 治疗后，与患者生存时间成反比的关键蛋白表达降低。这种在大量治疗和难治性实体瘤中的抗肿瘤活性有望成为一种新的治疗方法。
喜树碱衍生物可诱导裸鼠体内生长的人类卵巢癌消退，并在体外区分非致瘤细胞和致瘤细胞。[Pubmed：8449612 ]
Int J Cancer.1993 年 3 月 12 日；53（5）：863-71。
我们最近发现，植物碱 20(S)-喜树碱及其衍生物 9-硝基-20(S)-喜树碱(9NC) 和 9-氨基-20(S)-喜树碱(9AC) 可抑制裸鼠体内多种异种移植的人类肿瘤的生长。在本报告中，我们证明 9NC 和 9AC 可有效抑制裸鼠体内生长的人类卵巢肿瘤的生长，并随后诱导其消退。通过对肿瘤制备的组织切片进行显微镜观察，肿瘤消退伴随着肿瘤细胞的退行性变化。体外平行实验表明，9NC 以类似的方式抑制人类卵巢癌细胞的生长，无论它们在裸鼠体内异种移植时诱发肿瘤的能力如何，并且通过显微镜观察，在非致瘤细胞和致瘤细胞中诱导类似的形态变化。流式细胞术研究表明，9NC 诱导的非致瘤细胞生长抑制与这些细胞在 G2 中的积累有关。相反，9NC 诱导的致瘤细胞生长抑制与 DNA 含量降低的细胞（即程序性死亡的细胞）的产生有关。总之，喜树碱似乎对非致瘤细胞具有细胞抑制作用，但对致瘤细胞具有细胞毒性，从细胞生物学、药理学和癌症化疗的角度来看，这是一个重要发现。
描述
喜树碱 (Campathecin) 是一种有效的 DNA 酶拓扑异构酶 I 抑制剂，IC50 为 679 nM
