上世纪60年代越南战争期间，越南热带丛林疟疾频发、越战士非战斗性减员严重。经过我国科研工作者艰苦卓绝的努力，终于研制出了新型抗疟药青蒿素及其衍生物，是世界抗疟药史上的又一个重要里程碑。我国研究人员采用国际通用标准对青蒿素栓、青蒿琥酯、蒿甲醚和双氢青蒿素4个一类新药6种制剂进行了严格系统的临床研究，时间长达10年之久。
药品简述
抗疟药(antimalarial drugs)是防治疟疾的重要手段。现有抗疟药中尚无一种能对疟原虫生活史的各个环节都有杀灭作用。
根据《中华人民共和国传染病防治法》、《中华人民共和国药品管理法》和疟疾防治工作的实际需要，我国制定了《抗疟药使用原则和用药方案(修订稿)》。
代表药物:磷酸氯喹、磷酸伯氨喹、乙胺嘧啶、奎宁、青蒿素、蒿甲醚(蒿乙醚)、青蒿琥酯等
疟原虫简述
引起人类疟疾的原虫有四种，即间日疟原虫、蛋形疟原虫(引起间日疟，都是48小时发作一次)、三日疟原虫(引起三日疟，72小时发作一次)及恶性疟原虫(引起恶性疟，每48小时发作一次或呈弛张热)。
疟原虫生活史可分为有性生殖和无性生殖两个阶段，前者在雌性按蚊体内进行，后者在人体内进行。人体内的无性生殖又分原发性红细胞外期(以下简称原发性红外期)、继发性红细胞外期(以下简称继发性红外期)、红细胞内期(以下简称红内期)等阶段。各种抗疟药通过影响疟原虫生活史的不同发育阶段而发挥其抗疟效果。
体外阶段
雌雄配子体在蚊体内的发育和繁殖包括配子生殖和孢子增殖两个阶段。
体内阶段
1.原发性红外期
被受疟原虫感染的蚊虫叮咬者，孢子体随其唾液注入人体血液，侵入实质细胞，然后进行裂殖，经6~12日成熟，最后形成大量裂殖子，逸出肝细胞并进入红细胞。此期发生在进入红细胞之前，并不发生临床症状，是疟疾的潜伏期。应用对此期有效的药物，如乙氨嘧啶等即有预防作用。
2.继发性红外期
有一部分孢子进入肝细胞后缓慢或暂不发育，称休眠体。休眠体在经4~6个月的增殖分裂后进入继发性红外期，是疟疾复发的根源。恶性疟原虫和三日疟原虫无此期，用氯喹、奎宁等治疗后不再复发;间日疟原虫及蛋形疟原虫有此期，因此常出现复发。伯氨喹、扑疟隆等药能作用于此期，故将它们与氯喹配合应用，可以根治间日疟。
3.红内期
进入红细胞的裂殖子发育成滋荞体，再变为裂殖体，最后裂殖体成熟释放出大量裂殖子而重新侵入其他红细胞，重复其裂殖增殖。大量裂殖子逸出红细胞时引起疟疾症状发作。能杀灭裂殖体的药物如氯喹、奎宁，可以控制疟疾症状。
红细胞内的裂殖增殖，经3~5代后，由于人体内情况对裂殖子增殖不利，于是部分红细胞内的裂殖子分化为雌雄配子体。当按蚊吸血时，它们即进入蚊体进行有性生殖，最后形成孢子体而引起传播与流行。由于配子体是疟疾流行、传播的根源，因此应用杀灭或抑制配子体的药物，如扑疟喹、伯氨喹、乙氨嘧啶等，可以防止疟疾传播。
近几年，中、南美洲及东南亚地区相继出现具有抗药性的疟原虫株，其中恶性疟原虫抗氯喹株的增多使问题更为严重。疟原虫对氯喹、乙胺嘧啶比较容易产生抗药性，其次是奎宁和伯喹。实验结果表明，耐乙胺嘧啶的疟原虫，其二氢叶酸还原酶大量增加或与乙胺嘧啶的结合力明显降低，使乙胺嘧啶对疟原虫的抑制作用明显减弱。为防止抗药性现象的产生，临床现提倡联合用药，即联用不同作用点的抗疟药，使疟原虫的不同代谢环节受到药物的干扰。例如联用乙胺嘧啶(或甲氧苄氨嘧啶)和磺胺类(或砜类如氨苯砜)，前者抑制二氢叶酸还原酶，后者抑制二氢叶酸合成酶，两者合用，对疟原虫的叶酸代谢产生双重阻断作用，因而使其核酸合成受抑制，细胞核不能分裂繁殖。
药品分类
控制症状
1.奎宁(Quinine):
对各种疟原虫的红细胞内期滋养体有杀灭作用，能控制临床症状。不良反应有金鸡纳反应，心肌抑制作用，特异质反应，子宫兴奋作用和中枢抑制作用。主要用于耐氯喹或耐多药的恶性疟，尤其是脑型疟疾的救治。
2.氯喹(choroguine):
人工合成的4-氨喹啉类衍生物
(1)对各种疟原虫的红细胞内期裂殖体有杀灭作用，可迅速控制症状。也可用于症状抑制性预防。其特点是疗效高，生效快。对红细胞外期无效。因其影响DNA复制和RNA转录并致氨基酸缺乏而抑制疟原虫的分裂繁殖。
(2)抗肠道外阿米巴病。
(3)抑制免疫反应，用于类风湿性关节炎，蝶形红斑狼疮等。常规剂量不良反应少且轻微，大剂量可引起视力障碍及肝肾损害。
3.青蒿素(Artemisinin)和蒿甲醚(Artemether):
青蒿素的过氧基团可产生自由基，对红细胞内期滋养体有杀灭作用，用于治疗间日疟、恶性疟，对脑型疟和耐氯喹虫株感染仍有良好疗效。但最大缺点是复发率高。不良反应少见。但大剂量对动物胚胎有毒性作用，孕妇禁用。蒿甲醚抗疟活性比青蒿素强，近期复发率较低，不良反应较轻。
4.木芴醇系甲氟喹类:
对间日疟、恶性疟有效，杀虫彻底、作用持久，但控制症状慢，与蒿甲醚配伍。
控制复发
伯氨喹(Primaquine)
伯氨喹是根治间日疟和控制疟疾传播的最有效的药物，主要对间日疟继发性红细胞外期和各种疟原虫的配子体有较强的杀灭作用。此药毒性大，6-磷酸葡萄糖脱氢酶缺乏症的患者易发生急性溶血性贫血和高铁血红蛋白血症。
病因性预防
乙胺嘧啶(Pyrimethamine)
对恶性疟和间日疟的原发性红细胞外期有抑制作用，是病因性预防的首选药;又能阻止疟原虫在蚊体内的孢子增殖，起控制传播的作用;还抑制对红细胞内期的未成熟裂殖体，用于控制耐氯喹的恶性疟症状发作，但生效较慢。抑制疟原虫的二氢叶酸还原酶，阻碍核酸的合成。常与二氢叶酸合成酶抑制剂磺胺类或砜类合用以增强疗效，用于耐氯喹的恶性疟。不良反应少，大剂量可引起巨幼红细胞性贫血。儿童误服可引起惊厥、死亡。
应用
药物对症
脑型疟:磷酸氯喹、二盐酸奎宁、青蒿素类针
耐氯喹恶性疟:奎宁、甲氟喹、青蒿素类
休止期:乙胺嘧啶+伯氨喹
预防用药:乙胺嘧啶(病因预防)
氯喹(症状控制)
控制症状:对氯喹敏感:氯喹
联合用药
目前尚无一种药物对疟原虫生活史的各个环节都有作用，临床一般采用联合用药。
良性疟:氯喹+伯氨喹
防复发:乙胺嘧啶+伯氨喹
增疗效:乙胺嘧啶+磺胺
耐氯喹恶性疟:青蒿素+甲氟喹(或咯奈啶)
药物类型
氨基喹啉类
通过对奎宁构效关系的研究发现具有氨基侧链异喹啉化合物可能是抗疟药的基本结构。因此将碱性侧链引入4-氨基喹啉中，获得对裂殖原虫最显速效的杀虫作用衍生物，其中活性最强的为氯喹(Chloroquine)。虽然在世界多数地区出现了耐药性的恶性疟原虫，但氯喹至今对三日疟原虫和卵形疟原虫都十分敏感，对间日疟原虫，仍保持较高的治疗价值。
在对8-氨基喹啉衍生物进行研究时，发现抗疟作用强、毒性低的伯氨喹(Primaquine)。
1.磷酸氯喹(Chloroquine Phosphate)
为4-氨基喹啉类药物，进入疟原虫体后，其分子插入疟原虫DNA双螺旋链之间，形成稳定的复合物，从而影响DNA复制、RNA的转录和蛋白质合成。氯喹及其衍生物在其4位和7位分别有氨基和氯原子，氨基侧链两个氮原子问均为4个碳，此碳链长度恰与疟原虫体DNA双螺旋浅沟之间的距离相适应，使两端N+与DNA两个链上的P043-形成离子结合，而7位上Cl则与双螺旋中鸟嘌呤上的带正电的氨基产生静电吸引。结果药物分子牢固插入DNA双螺旋之间。
氯喹有一个手性碳，它的d，l及dl异构体的活性相同，但d异构体较l异构体对哺乳动物毒性低。临床使用外消旋体，氯喹的主要代谢物为N-去乙基氯喹，对于敏感的恶性疟，去乙基氯喹与氯喹等效，而对于耐药的恶性疟原虫，这种代谢物活性则明显减少。
磷酸氯喹能杀灭红细胞前期疟原虫和配子体，可控制疟疾的复发和传播，但毒性较大。磷酸氯喹还能有效地控制疟疾症状，作用快而持久，效力强，是治疗疟疾症状发作的有效药物。临床用于治疗:对氯喹敏感的恶性疟、间日疟及三日疟，并可用于疟疾症状的抑制性预防，也可用于治疗肠外阿米巴病、结缔组织病、光敏感性疾病(如日晒红斑)等。
2.磷酸伯氨喹(Primaquine Phosphate)
为8-氨基喹啉类药物，在体内转变为具有较强氧化性能的喹啉醌衍生物，能将红细胞内的还原型谷胱甘肽(GSH)转变为氧化型谷胱甘肽(GSSH)，当后者还原时，需要消耗还原型辅酶Ⅱ(NADPH)。由于疟原虫红外期在肝实质细胞内发育本已消耗辅酶Ⅱ(NADP)，而伯氨喹的作用又干扰辅酶Ⅱ的还原过程，使辅酶Ⅱ减少，严重地破坏疟原虫的糖代谢及氧化过程。
伯氨喹作为防止疟疾复发和传播的抗疟药物，对良性疟红外期裂殖子中的各型疟原虫配子体有较强的杀灭作用，因而用于控制良性疟的复发。由于伯氨喹可杀灭热体血液中的各型疟原虫的配子体，因此具有阻断疟疾的传播作用。临床用于防治间日疟、三日疟的复发和传播，以及防止恶性疟的传播。
伯氨喹的代谢产物主要有8-(3-羧基-1-甲基丙氨基)-6-甲氧基喹啉、5-羟基伯氨喹和5-羟基-6-脱甲基伯氨喹。伯氨喹注射时可引起低血压，因此只能口服。
喹啉醇类
抗疟药研究始于从金鸡纳树皮中提取奎宁(Quinine)，奎宁为历史上少有的为人类解除痛苦的药物之一。早在17世纪就知道金鸡纳树皮可以治疗发热和疟疾，1820年就从金鸡纳树皮中提取得到了奎宁。1945年Woodward和Doering全合成出奎宁，是现代有机合成化学中的一个重要里程碑。
奎宁(Quinine)
含有两个碱基，分别为喹啉环和喹核碱的两个氮原子，pK为4.2、8.8，临床用其硫酸盐或二盐酸盐。
奎宁通过与疟原虫的DNA结合，形成复合物，抑制DNA的复制和RNA的转录，从而抑制原虫的蛋白质合成，作用较氯喹为弱。另外，奎宁能降低疟原虫氧耗量，抑制疟原虫内的磷酸化酶而干扰其糖代谢。
奎宁的分子中有四个手性碳，即C-3(R)、C-4(S)、C-8(S)、C-9(R)，其光学立体异构活性各不相同。从植物中得到的奎宁异构体有:奎尼丁(Quinidine)、辛可宁(Cinchonine)和辛可尼定(Cinchonidnie)等。其中奎尼丁(3 R，4S，8R，9S)对氯喹敏感耐药恶性疟原虫物种的活性比奎宁大2~3倍，在体内也有相同的结果，只是奎尼丁又是钠通道阻滞剂，比奎宁有更大的对心脏的副作用和降血压作用。
奎宁日用量大于1g时可产生金鸡纳反应，即头痛、耳鸣、眼花、恶心、呕吐、视力和听力减退等。
奎宁可抑制或杀灭(间日疟、三日疟)及恶性疟原虫的红内期，有解热作用和子宫收缩作用。临床上用于控制疟疾的症状。
奎宁在体内氧化代谢生成2，2′-二羟奎宁，其抗疟作用大大减弱，封闭2′位就可以避免该类药物生物氧化发生。因此，开发了2-取代喹啉醇类抗疟新药，如甲氟喹(Mefloquine)等。
2，4-二氨基嘧啶类
依据2，4-二氨基嘧啶能抑制疟原虫的二氢叶酸还原酶，设想这类衍生物也可能有抗疟活性，发现乙胺嘧啶(Pyrimethamine)及硝喹(Nitroquine)均对疟疾具有较好的预防和治疗作用。
乙胺嘧啶(Pyrimethamine)
为二氢叶酸还原酶抑制剂，通过抑制疟原虫的二氢叶酸还原酶，干扰疟原虫的叶酸正常代射，使核酸合成减少，从而抑制疟原虫的细胞核分裂，使疟原虫的繁殖受到抑制。
乙胺嘧啶对恶性疟及问日疟原虫红细胞前期有效，常用作病因性预防药。其特点是作用持久，服药一次作用可维持-周以上。为了杀灭耐乙胺嘧啶虫株，近年来国外将乙胺嘧啶和二氢叶酸合成酶抑制剂磺胺多辛一起组成复合制剂，起到双重抑制作用。
此外，乙胺嘧啶也能抑制疟原虫在蚊体内的发育，故可阻断传播。临床上用于预防疟疾和休止期抗复发治疗。
乙胺嘧啶治疗量使用时，通常口服毒性很低，应用安全。长期大量应用会出现叶酸缺乏症状，如恶心、呕吐、腹痛、腹泻等，偶可出现巨幼细胞性贫血、白细胞缺乏症等。但如定期检查血常规，及早停药，可自行恢复。给予亚叶酸钙可改善骨髓造血功能。
青蒿素类
1.青蒿素(Artemisinin)
是我国科学家在1971年首次从菊科植物黄花蒿(Aremisia annua Linn)提取的新型结构的倍半萜内酯化合物。
青蒿素结构中含有过氧键，遇碘化钾试液氧化析出碘，加淀粉指示剂，立即显紫色。青蒿素含内酯结构，加氢氧化钠水溶液加热后水解，遇盐酸羟胺试液及三氯化铁液生成深紫红色的异羟肟酸铁。
青蒿素在体内的代谢物为双氢青蒿素、脱氧双氢青蒿素、3α-羟基脱氧双氢青蒿素和9，10-二羟基双氢青蒿素。
青蒿素具有十分优良的抗疟作用，为一高效、速效的抗疟药，包括对氯喹有耐药性的恶性疟原虫感染也有效。本品主要对间日疟、恶性疟、抢救脑型疟效果良好，但复发率稍高。其口服活性低、溶解性小。
青蒿素的结构与活性关系研究表明，内过氧化物对活性存在是必需的，脱氧青蒿素(双氧桥被还原为单氧)，完全失去抗疟活性。虽然内过氧化结构对产生抗疟活性是必需的，但只有内过氧化物还不能产生足够的抗疟活性，青蒿素抗疟活性的存在归于内过氧化物-缩酮-乙缩醛-内酯的结构。经进一步的研究认为，疏水基团的存在和过氧化桥的位置对其活性至关重要。
将青蒿素C-10羰基还原得到二氢青蒿素(Dihydroartemisinin)，其抗鼠疟比青蒿素强1倍，为青蒿素在体内还原代谢物。二氢青蒿素经醚化得蒿甲醚、蒿乙醚。
2.蒿甲醚(Artemether)
为对青蒿素进行改造得到的半合成抗疟药物，本品有两种构型，即a型和卢型。饯型为黏性油，固化后的熔点为9ˊ-100℃;卢型为无色片状结晶，熔点86~88%.临床上使用为α型和β型的混合物，但以卢型为主，在油中的溶解度比青蒿素大。【α】 +168°~l73°。
本品对疟原虫红内期裂殖体有杀灭作用，能迅速控制症状和杀灭疟原虫，与氯喹几乎无交叉耐药性，特别是对耐氯喹的恶性疟也显较强的活性。抗疟作用较青蒿素强10-20倍。在体内的主要代谢物为脱醚甲基生成双氢青蒿素。
蒿甲醚的毒性比青蒿素低，治疗恶性疟、间日疟、凶险型疟等均获得满意的结果。
3.蒿乙醚(Artemotil)
为青蒿素的衍生物，对疟原虫红内期有强大且快速的杀灭作用，能迅速控制临床发作及症状。
蒿乙醚的特点是半衰期长，在治疗期间产生蓄积。肌注后，药物缓慢进入循环系统，3-12h达到最高血药浓度，其半衰期为20-24h.蒿乙醚在体内大部分经代谢成双氢青蒿素，继而与葡糖醛酸结合经胆汁排泄，较小部分(20%~30%)以双氢青蒿素葡糖醛酸结合物的形式从尿液排泄。
蒿乙醚对鼠疟耐氯喹原虫株的作用比青蒿素高，临床用于各种类型疟疾效果良好，疟原虫清除快，使用方便，也可用于不能口服其他抗疟药的患者。对疟原虫红内期有直接杀灭作用，对红前期及组织期无作用。
青蒿琥酯(Artesunate)是用琥珀酸对二氢青蒿素进行酯化得到的水溶性药物，可口服或静脉注射给药。口服后体内分布甚广，以肠、肝、肾较高。主要在体内代谢转化，仅有少量由尿、粪便排泄。
青蒿琥酯对疟原虫无性体有较强的杀灭作用，能迅速控制疟疾发作，治疗间日疟、恶性平均原虫转阴时间快于氯喹，临床治疗中未见毒副作用。
青蒿琥酯对鼠疟正常株的疗效与静脉滴注氯喹相当，但杀虫速度比氯喹快。适当与抢救脑疟和危重昏迷的疟疾患者。