RMC-5127（CAS：3056146-38-1）
一、基础标识信息
1. 标准命名体系
- 商品代号：RMC-5127（简写 RMC5127、RMC 5127）
- CAS登记号：3056146-38-1（临床优化终产物，区分前体CAS：3082166-76-2）
- 研发企业：Revolution Medicines（美国，RAS三元分子胶平台首创管线）
- 官方分类：First-in-class 口服、选择性KRAS G12V(ON)非共价三元复合物抑制剂（Tri-complex inhibitor / Molecular glue）
- 研究领域：肿瘤靶向药物、RAS-MAPK通路抑制剂、脑转移肿瘤候选药
2. 化学基础参数
- 分子式：$\boldsymbol{C_{57}H_{75}N_9O_9S}$
- 精确分子量：1062.33 g/mol
- SMILES编码：
C[C@H](OC)C1=NC=C(N2CCN(C3CC3)C2)C=C1C4=C(CC(C)(C)COC(=O)[C@@H]5NN(C(=O)[C@H](NC(=O)[C@H]6OC[C@@H]6C)C7=NC8=CS7)C5C9CC9)C%10=CC=CC8=C%10N4CCOC1CCOCC1
- InChI：1S/C57H75N9O9S/c1-33-26-74-51(33)52(67)60-48-50(64-28-75-29-76(30-75)31-76)47(63)53(68)61-49-46(62-27-73-25-32(2)73)45(59-58-44(49)66)43-38-36-35-37-39(43)65(24-23-72-20-18-71-19-21-72)40(41-42(38)57(3,4)70)56(69)77-54(60)55-16-14-15-17-55/h32,35-37,46,48-50,62-63,73,75H,14-21,23-31,41-42,54-55,58H2,1-4H3,(H,59,66)(H,61,68)(H,60,67)/t32-,46-,48-,49-,50-,62-,63-/m0/s1`
- 外观：白色至类白色无定形固体粉末
- 手性：多手性中心单一构型纯品（科研试剂均拆分纯对映体）
二、理化性质、溶解度与储备液配制
1. 溶解性（25℃）
- DMSO：≥100 mg/mL（最高可配100 mM标准储备液，实验室常用10 mM）
- 乙醇/甲醇：微溶
- 纯水：几乎不溶（＜0.001 mg/mL）
- 体内给药助溶配方（动物实验专用）：10% DMSO + 40% PEG300 + 5% Tween80 + 45%生理盐水，可稳定配制2 mg/mL澄清给药液
2. 储备液配制标准方案
- 10 mM储备液（通用）：1.062 mg RMC-5127粉末溶于100 μL无水DMSO，涡旋充分溶解
- 避光操作，避免长时间暴露空气氧化
- 禁止水溶液长期储存，极易析出
3. 稳定性与完整储存规范
- 固体粉末：密封、避光、-20℃干燥保存，有效期3年；室温短期运输稳定（无需冷链）
- DMSO储备液
- -80℃分装冻存：稳定12个月
- -20℃避光：仅稳定30天，避免反复冻融（建议分10–20 μL小管分装）
- 稀释工作液（细胞培养基/给药液）：现配现用，室温不超过12 h
三、核心作用机制（三元分子胶通路阻断，区别传统KRAS抑制剂）
1. KRAS G12V靶点先天难点
KRAS G12V突变蛋白固有GTP水解速率仅为KRAS G12C的1/12，细胞内90%以上持续锁定激活GTP结合态（RAS(ON)）；Val12侧链无共价结合位点，传统小分子难以选择性结合突变KRAS，野生型KRAS脱靶毒性极强。
2. RMC-5127三元复合物分步作用原理
- 第一步：结合分子伴侣CypA（亲环素A）形成二元复合物 RMC-5127非共价嵌合结合细胞内普遍表达的CypA，重塑CypA蛋白表面，创造全新人工结合口袋；
- 第二步：特异性捕获KRAS G12V(ON) 二元复合物仅识别GTP结合激活态KRAS G12V，完全不结合GDP静息态KRAS及野生型KRAS；
- 第三步：空间位阻永久阻断下游信号 CypA-RMC-5127-KRAS G12V三元复合物占据KRAS效应蛋白结合界面，彻底阻断KRAS与RAF结合，直接关闭整条MAPK致癌通路（RAS→RAF→MEK→ERK）；
- 下游生物学效应 ERK磷酸化完全抑制、DUSP6通路标志物显著下调、突变肿瘤细胞周期阻滞、诱导内源性凋亡。
3. 靶点选择性优势
- 对KRAS G12V突变细胞活性是野生型RAS细胞的26倍以上；
- 无交叉抑制KRAS G12C/G12D/G13D等其他热门RAS突变；
- 不干扰正常细胞CypA基础生理功能，脱靶毒性极低。
四、体外细胞药理数据（细胞水平药效）
- 细胞活性EC??：KRAS G12V NSCLC/PDAC细胞系平均2.1 nM
- 通路抑制EC??（DUSP6 mRNA抑制，通路标志物）：157 nM
- 细胞面板验证：对全部KRAS G12V依赖肿瘤细胞均强效增殖抑制；KRAS野生型、HRAS/NRAS突变细胞几乎无生长抑制
- 作用模式：非共价、可逆结合，无蛋白降解作用（仅阻断信号，不降解KRAS）
五、体内临床前动物药效与药代PK/PD（核心优势：血脑屏障穿透）
1. 给药方式
纯口服给药（p.o.），每日一次QD，生物利用度优良，无需静脉注射。
2. 皮下异种移植瘤（NSCLC NCI-H441 KRAS G12V模型）
- 给药剂量梯度：3 / 10 / 30 / 100 / 200 mg/kg QD，最长连续给药40天
- 药效结果：100、200 mg/kg剂量实现肿瘤完全/接近完全消退；低剂量呈明显剂量依赖性肿瘤生长抑制
- 耐受性：200 mg/kg长期给药小鼠体重无显著下降，无严重脏器毒性
3. 颅内脑转移模型（关键差异化优势）
KRAS G12V肺癌极易发生脑转移，绝大多数KRAS抑制剂无法透过血脑屏障；
- 100 mg/kg连续口服7天，小鼠脑组织可稳定检出药物；给药4 h后脑/血浓度比值=0.14；
- 颅内荧光标记KRAS G12V肿瘤模型：200 mg/kg QD长期给药实现颅内肿瘤深度消退，是目前少数可用于脑转移KRAS G12V的口服小分子抑制剂。
4. 覆盖有效肿瘤模型
- NSCLC 非小细胞肺癌（最高发G12V突变癌种）
- PDAC 胰腺导管腺癌
- CRC 结直肠癌
- 颅内脑转移KRAS G12V实体瘤模型
六、研发进展（2026最新）
- 2024 AACR、2025 AACR年会公布全套临床前完整数据；
- 2026年1月启动全球I期首次人体临床试验（NCT07349537，RMC-5127-001）；
- 试验适应症：晚期、不可手术KRAS G12V突变实体瘤（含脑转移患者入组）；
- 阶段：仅临床I期，未上市、无临床销售药品；市面流通全部为科研实验试剂，严禁人体给药。
七、区分易混淆同代号杂质（采购关键避坑）
- RMC-5127，CAS 3056146-38-1：终优化临床候选分子，高活性、脑穿透，标准科研采购品；
- RMC-5127前体，CAS 3082166-76-2：早期合成中间体，三元复合物结合活性弱，无血脑穿透，价格更低，不可用于正式药效实验。
八、质控标准（商用试剂COA指标）
主流品牌（TargetMol/Selleck/MCE）出厂检测：
- HPLC液相纯度：≥99.0%，优质批次99.8%–99.96%
- ¹H-NMR核磁：与标准结构完全匹配
- 质谱MS：分子量匹配1062.33
- 水含量、重金属、残留溶剂均符合ICH科研试剂标准
- 附带细胞活性验证报告（EC??对照数据）
九、实验室安全与使用注意事项
- 安全分类：低毒科研小分子，但避免皮肤、黏膜直接接触；操作佩戴手套口罩；
- 废弃物：含药DMSO废液单独收集，不可直接倾倒；
- 光照敏感：所有储存、稀释、给药全程避光；
- 仅限体外细胞实验、小鼠体内临床前研究，禁止临床人体使用。
十、标准英文完整产品描述（可直接用于采购/论文材料）
RMC-5127 (CAS: 3056146-38-1) is an orally bioavailable, first-in-class noncovalent tri-complex molecular glue inhibitor selectively targeting GTP-bound active state KRAS G12V (RAS(ON)). It forms a binary complex with Cyclophilin A (CypA), which further assembles a high-affinity ternary CypA-RMC-5127-KRAS G12V complex to sterically block the interaction between mutant KRAS and downstream RAF effectors, profoundly suppressing oncogenic MAPK signaling. RMC-5127 exhibits robust CNS/blood-brain barrier penetration, achieves durable tumor regression in preclinical subcutaneous and intracranial xenograft models of KRAS G12V-mutant NSCLC, PDAC and colorectal cancer. As of 2026, RMC-5127 has entered Phase 1 first-in-human clinical trial for advanced KRAS G12V-mutated solid tumors. For research use only, not for human therapeutic administration.
